DCE-CT nádorů hrudníku jako časný biomarker pro monitorování léčby ve srovnání s morfologickými kritérii

Úvod Základní informace

Níže naleznete přehled publikací o DCE-CT v kontextu hodnocení efektu léčby u pacientů s rakovinou:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) poskytují přehled dostupné literatury o DCE-CT jako nástroji pro hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s rakovinou plic. Ve studiích, kde byli pacienti léčeni systémovou chemoterapií s antiangiogenními léky nebo bez nich, zjistily čtyři ze sedmi studií významný pokles permeability po léčbě. Čtyři z pěti studií, které měřily průtok krve po antiangiogenní léčbě, zjistily, že průtok krve byl významně snížen. Tento přehled dospěl k závěru, že DCE-CT může být užitečným nástrojem při hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s rakovinou plic. Zdálo se, že zvláště permeabilita a průtok krve jsou důležité perfuzní hodnoty pro predikci výsledku léčby. Heterogenita protokolů skenování, parametrů skenování a doby mezi skeny však ztěžuje srovnání recenzovaných prací.

Výzkumná skupina van Elmpt W a Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identifikovala nádorové podoblasti s charakteristickými fenotypy na základě multiparametrického funkčního zobrazení před léčbou a korelovala tyto podoblasti s výsledkem léčby. Subregiony byly vytvořeny pomocí zobrazení metabolické aktivity (FDG-pozitronová emisní tomografie (PET)/CT), hypoxie (HX4-PET/CT) a vaskulatury tumoru (DCE-CT). 36 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) podstoupilo funkční zobrazení před radikální radioterapií. Kinetická analýza byla provedena na DCE-CT skenech, aby se získaly mapy průtoku krve (BF) a objemu (BV). HX4-PET/CT a DCE-CT skeny byly nerigidně spoluregistrovány do plánovacího FDG-PET/CT. Na multiparametrických snímcích byly provedeny dva kroky shlukování: nejprve se každý nádor rozdělil do homogenních podoblastí (tj. supervoxely) a za druhé seskupit supervoxely všech nádorů do fenotypových shluků. Pacienti byli rozděleni na základě absolutního nebo relativního objemu supervoxelů v každém shluku; celkové přežití bylo porovnáno pomocí log-rank testu. Shlukování supervoxelů bez dozoru poskytlo čtyři nezávislé shluky. Jeden shluk (vysoká hypoxie, vysoká FDG, střední BF/BV) související s vysoce rizikovým typem nádoru: pacienti zařazení do tohoto shluku měli významně horší přežití ve srovnání s pacienty mimo tento shluk (p = 0,035). Dospělo se k závěru, že subregionální analýza pro multiparametrické zobrazování u NSCLC má potenciál jako biomarker pro prognózu. Tato metodologie umožňuje komplexní analýzu multiparametrických funkčních obrazů řízenou daty.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) studovali proveditelnost a klinickou hodnotu DCE-CT pro včasné hodnocení účinnosti cílené terapie u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Měřili průměr nádoru, výšku píku (PH), čas do vrcholu (TP), poměr mezi hmotou a výškou vrcholu aorty (M/A) a krevní perfuzi (BP) u 20 pacientů s pokročilým NSCLC pomocí DCE-CT před a 7 dny po léčbě. Účinnost terapie byla hodnocena konvenčním CT 4-6 týdnů po léčbě. Pacienti byli rozděleni do skupin s částečnou odpovědí (PR), stabilním onemocněním (SD) a progresivním onemocněním (PD) podle hodnocení účinnosti terapie 4-6 týdnů po léčbě. Průměr primárního nádoru skupiny PR (P = 0,0007) a TK (P = 0,0225) byly sníženy 7 dní po léčbě; změny hodnot DCE-CT ve skupině SD nebyly významné. PD skupina M/A (P = 0,0443) a BP (P = 0,0268) byly zvýšeny 7 dní po léčbě. Skupina se sníženým TK měla významně delší přežití bez progrese než skupina se zvýšeným TK (medián, 54 vs. 6 týdnů). Tato studie dospěla k závěru, že DCE-CT může vyhodnotit účinnost cílené terapie 7 dní po léčbě. Snížený průměr primárního nádoru a TK svědčí o citlivosti nádoru na terapii; zvýšený TK při nezměněném průměru nádoru naznačuje, že nádor není citlivý na terapii. Snížený TK naznačuje účinnost léčby.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) porovnávali vzorce zesílení nádoru měřené pomocí DCE-CT s metabolismem nádoru měřeným pomocí PET-CT u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) a stabilním onemocněním po chemoterapie nebo chemoradioterapie. Po léčbě bylo pomocí PET-CT hodnoceno 75 nádorů NSCLC u 65 pacientů, kteří měli stabilní onemocnění na DCE-CT podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST). Na DCE-CT byly měřeny relativní poměry zesílení (RER) nádoru 30, 60, 90, 120 sa 5 minut po injekci kontrastní látky. Metabolické odpovědi nádorů byly klasifikovány do dvou skupin podle maximální standardizované hodnoty vychytávání (SUVmax) pomocí PET-CT: kompletní metabolická odpověď (CR) s SUVmax menší než 2,5 a nekompletní metabolická odpověď (NR) s SUVmax minimálně 2,5. Použití optimální hraniční hodnoty RER₆₀ 43,7 % k predikci NR nádoru poskytlo 95,7 % senzitivitu, 64,2 % specificitu a 82,1 % pozitivní a 95,0 % negativní prediktivní hodnoty. Po úpravě na velikost nádoru byl poměr pravděpodobnosti pro NR v nádoru s RER60 alespoň 43,7 % 70,85 (95 % CI = 7,95-630,91; P < 0,05). I když bylo onemocnění podle RECIST stabilní, DCE-CT predikovalo hypermetabolický stav reziduálního tumoru u pacientů s NSCLC po léčbě.

Odůvodnění klinického hodnocení

Pro hodnocení odpovědi na protinádorovou léčbu u nádorů hrudníku často nestačí pouze morfologická informace pro hodnocení časné odpovědi, protože rozměry onkologických lézí se během prvních týdnů léčby nemění. Aby bylo možné měřit funkční změny, dynamické kontrastní CT (DCE-CT) se zdá být slibným biomarkerem pro sledování časné terapie.

Včasný biomarker pro monitorování léčby umožní zvýšit prognózu pacientů v případě, že bude dříve detekován non-respondér, optimalizuje použití nákladné léčby, očekává se zkrácení hospitalizace a zkrácení nepřítomnosti v práci a snížení vedlejších účinků ( adjuvans) léky.

Cíl studie

Primární cíle Primárním cílem je prozkoumat potenciál funkčního zobrazování (tj. DCE-CT), jak bylo analyzováno analytickým softwarem Hyperfusion, jako časný biomarker pro hodnocení terapeutické odpovědi u primární hrudní malignity.

Sekundární cíle

Existují dva sekundární cíle:

Definovat vnitřní systémové parametry a prahové hodnoty perfuzních parametrů, které maximalizují přesnost výsledků a definovat správnou kategorii (PD, SD, PR, CR); a Porovnat predikovanou kategorizaci s hodnocenou kategorizací RECIST1.1.

Cílové body Primární koncový bod Primárním koncovým bodem je přímé srovnání biomarkeru softwaru pro analýzu HF v týdnu 3 (+- 1 týden) a týdnu 8 (+- 3 týdny) s případně hlášenými intervaly přežití bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS) v této studii. Predikce čtyř tříd (PD, SD, PR a CR) je založena na „signifikantních změnách“ (viz 7.2) v biomarkeru HF. Intervaly PFS určuje lékař a jsou založeny na RECIST1.1 a dalších klinických a biochemických markerech progrese. Důraz bude kladen na vyhodnocení přesnosti předpovědi a také na to, jak brzy byla předpověď správná.

Sekundární koncové body Existují dva sekundární koncové body odpovídající dvěma sekundárním cílům.

Vnitřní parametry pro HF biomarker, např. velikost poklesu Ktrans a změna objemu nezdravé tkáně je třeba určit pro definování klasifikace (PD, SD, PR a CR) pomocí softwaru pro analýzu HF. Tyto parametry jsou optimalizovány pro optimální predikci klasifikace podle PFS a OS. To bude provedeno rozdělením dat do skupiny a testovací sady, aby se zajistilo zobecnění.

Klasifikace softwaru pro analýzu HF bude porovnána s čistě morfologickou klasifikací podle RECIST1.1, aby se zjistila korelace. Kromě toho budou zkoumány některé případy, kdy analýza HF funguje při predikci PFS a OS znatelně lépe nebo hůře než RECIST1.1. Nakonec se porovná rozdíl v čase do první správné predikce mezi HF a RECIST1.1.

Studovat design

Tato prospektivní monocentrická (v současnosti však předpokládáme spolupráci s dalšími centry na pacientech s kolorektálními jaterními metastázami; mohou být zahrnuty i jiné typy solidních nádorů; viz ) studie je součástí klinické β-fáze. Naším cílem je otestovat předběžné verze Hyperfusion.ai software za reálných pracovních podmínek v nemocničním (klinickém) prostředí. Je však důležité poznamenat, že výsledky analýzy softwaru nebudou interpretující lékaři používat ke změně klinického úsudku v průběhu klinické studie.

Bude provedena prospektivní studie zahrnující 100 inoperabilních pacientů v UZ Gent trpících primární malignitou hrudníku (průměr ≥15 mm). Pro tuto studii budou provedena celkem 3 CT vyšetření hrudníku (venózní CT vyšetření hrudníku v kombinaci s DCE-CT vyšetřením nádorové oblasti).

Všichni pacienti se budou rekrutovat z pneumologického oddělení. Onkologičtí pacienti jsou v určitých intervalech klinicky odesíláni na klinicky indikované CT vyšetření (je součástí standardní péče). Ve studii budou provedena dvě klinická CT vyšetření, která jsou prováděna standardní péčí (základní CT vyšetření a CT vyšetření v týdnu 8 (+- 3 týdny) po zahájení systémové terapie), a to doplněním DCE-snímku primárního hrudníku malignity na toto vyšetření. Tento DCE snímek se provádí během čekací doby před žilní/morfologickou fází. V důsledku toho z klinického hlediska zůstává doba skenování přesně stejná. Co se týče kontrastní látky, aplikuje se stejné množství jako při standardní péči, ale kontrastní bolus je rozdělen na dvě části – viz také dodatek k protokolu DCE.

V této studii je ve 3. týdnu (± 1 týden) jedno dodatečné CT vyšetření (DCE-scan malignity hrudníku v kombinaci s žilním CT skenem hrudníku).

Populace Počet subjektů Do této studie bude zahrnuto alespoň sto pacientů. Kritéria pro zařazení Neoperovatelní pacienti trpící primární hrudní malignitou nebo pacienti druhé linie, kteří měli pauzu v terapii alespoň 6 týdnů; alespoň jedna nádorová léze/složka by měla mít průměr alespoň 15 mm.

Kritéria vyloučení Všichni pacienti mladší 18 let. Dokumentovaná alergie na jód. Neutropenie (absolutní počet bílých krvinek ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenie (absolutní počet krevních destiček ≤ 100 × 109/l). Renální insuficience: sérový kreatinin ≥ 1,5× horní hranice normy (ULN); clearance kreatininu za 24 hodin ≤ 50 ml/min).

Sérový bilirubin ≥ 1,5 x ULN, AST ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5 x ULN. Mozkové metastázy. Odebrání a nahrazení předmětů

Kritéria pro stažení

Subjekty mohou kdykoli předčasně ukončit klinickou zkoušku. Předčasným ukončením studia se rozumí, když subjekt nepodstoupil závěrečnou zkoušku.

Subjekty lze stáhnout za následujících okolností:

na vlastní žádost; pokud se zkoušející domnívá, že by nebylo v nejlepším zájmu subjektu pokračovat; pokud subjekt poruší podmínky stanovené ve formuláři informovaného souhlasu nebo nerespektuje pokyny osoby klinické zkoušky; v případě významného nedodržení studijních intervencí;

Ve všech případech bude důvod vyřazení subjektů podrobně zaznamenán v CRF a ve zdravotnické dokumentaci subjektu.

Subjekt bude považován za ztracený pro sledování, pokud se nevrátí na plánované návštěvy a nemůže být kontaktován personálem místa studie. Pokud se subjekt nevrátí na kliniku na požadovanou studijní návštěvu, musí být přijata následující opatření:

Stránka se pokusí kontaktovat subjekt a přeplánovat zmeškanou návštěvu. Před tím, než bude subjekt považován za ztraceného kvůli sledování, vynaloží zkoušející nebo pověřená osoba veškeré úsilí, aby znovu získal kontakt se subjektem (pokud je to možné, 3 telefonní hovory a v případě potřeby ověřený dopis na poslední známou poštovní adresu subjektu nebo místní ekvivalent metody). Tyto pokusy o kontakt by měly být zdokumentovány v lékařském záznamu nebo studijním spisu subjektu.

Pokud bude subjekt nadále nedosažitelný, bude se mít za to, že odstoupil ze studie s primárním důvodem ztráty sledování.

Pokud by byla klinická zkouška předčasně ukončena, všechny materiály pro klinickou zkoušku budou uchovány a zadavatel bude informovat příslušné regulační orgány a etické komise.

Zásady výměny

Výpadci budou nahrazeni.

Omezení a zákazy pro subjekty

Všichni pacienti se musí nejméně 4 hodiny před CT vyšetřením zdržet jakéhokoli jídla a pití (standardní péče).

Možné výhody a rizika pro subjekty

V této fázi nejsou pro studované pacienty žádné výhody. V důsledku této studie očekáváme, že DCE-CT a souběžná Hyperfusion.ai analýza bude fungovat jako časný biomarker pro monitorování léčby, čímž se optimalizuje léčba nádorů. U budoucích pacientů se tedy očekává, že tato studie prodlouží PFS (přežití bez progrese).

Neexistují žádná jiná rizika než ta, která jsou spojena s intravenózní injekcí kontrastní látky na bázi jódu (plně srovnatelná se standardní léčbou IV injekcemi jódu). U této populace pacientů neexistuje žádné riziko spojené se zvýšenou aplikovanou dávkou rentgenového záření.

Metodologie

Popis zdravotnického prostředku

Zamýšlené použití a návod k použití Zamýšlené použití

Hyperfusion.ai's Software jako zdravotnický prostředek je určen pro použití lékaři za účelem provádění analýzy po zpracování DCE zobrazení se záměrem přesného výpočtu perfuzních parametrů.

Hyperfusion.ai's software je radiologické softwarové zařízení pro monitorování terapie pomocí počítače, které je určeno k souběžnému použití interpretujícími lékaři při analýze snímků DCE, které pocházejí z typů a modalit lékařského zobrazování, jako jsou kompatibilní skenery výpočetní tomografie (CT), skenery magnetické rezonance a další . Systém vypočítá parametry perfuze v rámci jedné skenovací relace a vypočítá relativní rozdíl mezi různými skenovacími relacemi. Tato zjištění pomáhají tlumočnickým lékařům při hodnocení míry odpovědi nádoru, kterou může tlumočník potvrdit nebo zamítnout.

V důsledku toho je tento software vnímán jako třída IIb podle (pravidlo 11) MDR 2017/745 s myšlenkou, že software společnosti Hyperfusion je „zamýšlen k poskytování informací, které se používají k přijímání rozhodnutí s diagnostickými nebo terapeutickými účely“.

Dodání zdravotnického prostředku Software zdravotnického prostředku nebude v průběhu klinického hodnocení na místě dostupný. Softwarová analýza Hyperfusion je založena na cloudu a v současné době je přístupná pouze pracovníkům výrobce.

V průběhu klinického hodnocení bude místo (oddělení radiologie) požádáno o zaslání dat DICOM do Hyperfusion.ai přes vysoce zabezpečený DNS server, který bude poskytovat Hyperfusion.ai.

Výsledek zpracování bude zpřístupněn lékaři ke stažení na dohodnutém cloudovém místě.

Skladování zdravotnického prostředku

Výstup Hyperfusion.ai softwarová analýza, budou uloženy na vysoce zabezpečených cloudových úložných serverech, které Hyperfusion používá.

Balení a označování zdravotnického prostředku

Výsledky budou poskytnuty lékaři v digitální podobě včetně map perfuzních parametrů a vygenerované PDF zprávy. K dispozici bude podpůrný dokument (Návod k použití), který lékařům pomůže při přesné interpretaci zprávy. Ve zprávě ve formátu PDF budou jako „štítek“ uvedeny následující informace:

Nařízení o zdravotnických prostředcích 2017/745 vyžaduje, aby každý zkoumaný prostředek byl specificky označen. Vzhledem k tomu, že se jedná o softwarovou analýzu (bez uživatelského rozhraní), která uživateli generuje zprávu ve formátu PDF, obsahuje první stránka této (jedinečné) zprávy následující informace:

Identifikace vyšetřovacího zařízení Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgie info@hyperfusion.ai

Informace v této zprávě mohou být použity pouze v kontextu klinických zkoušek. Pokud mají tlumoční lékaři v úmyslu použít tuto zprávu ke změně svého klinického úsudku, Hyperfusion.ai nebude hnán k odpovědnosti.

UDI: 'HF-61fcda38 Identifikátor zprávy: 'HF-8901

Známé reakce/nežádoucí účinky zdravotnického prostředku

Vzhledem k tomu, že zdravotnický prostředek funguje ve formě potrubí softwarových algoritmů, nemohou nastat žádné vedlejší účinky.

Specifické postupy pro studium

Screeningová návštěva Tento krok je standardní péče. V době první doporučující konzultace v rámci onkologické rehabilitace pacienta pneumonolog určí, zda je pacient způsobilý pro systémovou léčbu a zda splňuje kritéria pro zařazení a vyloučení.

Informovaný souhlas vysvětlí pacientovi nejprve koordinátor studie. Pokud je pacient ochoten se zúčastnit, podrobnější informace mu sdělí lékař. Lékař získá konečný informovaný souhlas a naplánují se 3 CT vyšetření (základní, 3. týden a 8. týden).

Základní CT vyšetření Základní CT vyšetření je standardní péče. Maximálně 28 dní před zahájením systémové léčby se provádí základní CT vyšetření. To zahrnuje standardní péči CT v kombinaci s vyšetřením DCE-CT specifickým pro studii. Podrobné informace o tom, jak provést vyšetření DCE-CT specifické pro studii, lze nalézt v dodatku k protokolu DCE-CT. Pacient dostane stejnou dávku intravenózní kontrastní látky na bázi jódu jako při standardní péči (venózní fáze) CT vyšetření (bolus kontrastní látky je rozdělen na 2 části – viz vysvětlení výše/výše).

Následná návštěva 1 Následná návštěva 1 je standardní péče. 3 týdny (+/- 1 týden) po zahájení systémové léčby bude při této návštěvě naplánováno vyšetření DCE-CT specifické pro studii v kombinaci s CT žilní fáze. Podrobné informace o tom, jak provést vyšetření DCE specifické pro studii, lze nalézt v dodatku k protokolu DCE-CT. Pacient při tomto CT vyšetření dostává stejné množství kontrastní látky ve srovnání se standardním (žilním) CT.

Následná návštěva 2 Následná návštěva 2 je standardní péče. 8 týdnů (+/- 3 týdny) po zahájení systémové léčby je plánována kontrolní návštěva 2. Tato návštěva je totožná s následnou návštěvou 1.

Sledování až do PFS. Po následné návštěvě 2 již nebudou prováděna žádná hodnocení specifická pro studii. Údaje o morfologicky (standardní péči) CT vyšetřeních na základě RECIST 1.1 budou shromažďovány až do PFS (a případně celkového přežití). Všichni pacienti budou sledováni minimálně do PFS (i po uzavření klinické studie, kdy byl zařazen poslední pacient). Maximální doba sledování je však u všech pacientů stanovena na 1 rok po zahájení léčby.

Všichni pacienti jsou sledováni ve standardní péči až do PFS. Pro tuto klinickou studii se zaměřujeme na sledování pacienta až do PFS, ale maximální doba sledování je stanovena na 1 rok po zahájení léčby pacienta. Údaje o nežádoucích účincích již nebudou během sledování shromažďovány, dokud nebude PFS. Sponzorovi bude hlášena pouze 'Smrt'.

Během klinické studie budou shromažďovány údaje o typu nádoru, použité systémové léčbě, anamnéze, pohlaví a věku.

Vývojový diagram

Screening Výchozí stav (T0 -28d) zahájení systémové léčby (T0) Návštěva FU 1 (T0 + 3 týdny (+/- 1 týden)) Návštěva FU 2 (T0 +8 týdnů (+/- 3 týdny)) FU do PFS (max. 1 rok) Informovaný souhlas x

Kontrola kritérií zařazení/vyloučení x

anamnéza x

demografické údaje x

morfologický sken, včetně RECIST

x x x x x dokumentace aplikované léčby

X

DCE-CT sken

X

x x

Kontrola nežádoucích příhod

x x x x

hlášení úmrtí

x x x x x FU = Navazující Konec studia

Konec studijní intervence je dosažen, když poslední subjekt (zařazený pacient 100) dokončí následnou návštěvu 2.

Celkově je konec studie dosažen, když je dosaženo PFS u všech zahrnutých pacientů nebo 1 rok poté, co poslední pacient zahájil léčbu. Mezi ukončením studijní intervence a PFS budou shromažďována data standardních CT vyšetření na základě RECIST 1.1.

Oslepující

Zaslepení pacientů nebo personálu studie v této studii nelze použít.

Analýza studie

Výpočet velikosti vzorku

Jako velikost vzorku bude použito sto pacientů. Byla provedena předběžná analýza výkonu pro stanovení velikosti vzorku. Předběžné výsledky ukázaly, že snížení Ktrans o 40 % by bylo indikativní pro rozlišení mezi těmi, kteří reagují na léčbu a nereagují na léčbu. Předběžná analýza síly za těchto předpokladů ukazuje, že pro statisticky významný rozdíl ve střední hodnotě 0,6 je síla 0,8439 pro 100 pacientů.

Statistická analýza

Statistická analýza by byla provedena interně Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) a Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

V následujícím textu budou navrženy dvě analýzy, které podporují primární cílový bod a druhý sekundární cílový bod. Obě analýzy budou provedeny dvakrát, jednou s použitím predikce HF ve 3. týdnu (+- 1 týden) a jednou s použitím predikce z týdne 8 (+- 3 týdny).

V průběhu klinické studie budou provedeny dvě prozatímní analýzy. První bude poté, co bylo sledováno 10 pacientů po dobu 6 měsíců, a druhé bude, když bude sledováno 50 pacientů po dobu jednoho roku. Konečná analýza bude provedena na konci druhého roku sledování.

1. Analýza korelace mezi biomarkerem HF a PFS a OS

   Nejprve je cílem prozkoumat, zda biomarker HF založený na Ktrans je skutečně životaschopným časným biomarkerem pro indikaci léčebné odpovědi či nikoliv. Proto je třeba definovat popisnou statistiku evoluce Ktrans (tj. HF biomarker) bude porovnán s binárně závislou proměnnou respondér/nereagující. Závislá proměnná je určena z PFS a paralelně z OS. Pokud před posledním sledováním nedošlo k žádné události (progrese nebo úmrtí), pak se pacient považuje za „reagujícího“.

   Budou testovány dvě hypotézy. První hypotéza uvádí, že biomarker HF u skupiny respondérů významně neklesá. Druhá hypotéza uvádí, že u skupiny non-responderů nedochází k žádnému významnému poklesu biomarkeru HF. Pro posouzení statistické významnosti pro testování nulových hypotéz se používá párový t-test s p-hodnotou 0,05. Všimněte si, že výše uvedený výpočet velikosti vzorku je založen na této analýze.

   Za druhé bude provedena analýza, ve které budou porovnány křivky přežití každé prediktivní třídy (CR, PR, SD, PD). Jako takové se bere v úvahu také trvání do progrese. Alternativně mohou být tyto kategorie seskupeny na respondéry (CR, PR) a non-responders (SD, PD). Křivky přežití se odhadují pomocí Kaplan-Meierových odhadů [Friedman2010], přičemž je třeba mít na paměti běžná úskalí při práci s cenzurovanými daty pomocí PFS [Korn2013].

2. Analýza korelace mezi HF klasifikací a RECIST1.1

Obě predikční strategie vedou ke stejné klasifikaci, která zahrnuje ordinální data se čtyřmi možnostmi (CR, PR, SD, PD). Statistická analýza bude zkoumat korelaci mezi dvěma ordinálními proměnnými. Nulová hypotéza je, že mezi těmito dvěma proměnnými neexistuje lineární vztah. Pro stanovení statistické významnosti se použije p-hodnota 0,05. Tyto dvě ordinální proměnné budou porovnány pomocí křížové tabulky, Pearsonova a Spearmanova korelačního koeficientu. Případně, pokud existují problémy s touto statistickou analýzou, např. pro HF software může být obtížné rozlišit mezi SD a PD, pak budou tyto dvě kategorie sloučeny spolu s vysvětlením.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). Přehled: Přežití bez progrese jako koncový bod v klinických studiích se solidními nádory. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). Základy klinických studií. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Pojištění odpovědnosti

Během účasti na klinické zkoušce budou pacienti pojištěni podle právních požadavků. Zadavatel předvídal pojištění bez odpovědnosti za zavinění v souladu s belgickým zákonem o pokusech na lidech ze 7. května 2004.

Konečná zpráva

Do jednoho roku po konečném dokončení studie vypracuje zadavatel úplnou závěrečnou zprávu a předloží ji ústřední etické komisi a příslušnému orgánu. Sponzor předá tuto zprávu všem místním hlavním zkoušejícím k předložení jejich místnímu EC, pokud to stanoví postupy jejich instituce.

Publikační politika

Tato studie bude registrována na Clinicaltrials.gov před zařazením prvního předmětu. Informace o výsledcích z této studie budou předloženy na Clinicaltrials.gov. Kromě toho se sponzorská a spolupracující oddělení snaží publikovat v následujících časopisech:

The New England Journal of Medicine Britský lékařský časopis The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Formulář zprávy o případu zpracování dat (CRF)

Zdrojové dokumenty je třeba doplnit v době návštěvy subjektu. CRF musí být vyplněny v přiměřené době po návštěvě subjektu. Pro tuto studii bude použit digitální CRF, Smart-Trial software. V CRF mohou být v průběhu klinické studie shromážděny následující údaje:

Demografické údaje Věk Pohlaví Zdravotní anamnéza Další relevantní demografické parametry

Diagnostické informace:

Soubory klinické diagnózy Léky specifické pro nádorovou patologii Chemoterapie: Dublety na bázi platiny, režim karboplatina/nab-P, … Cílená léčba (biologická léčiva: Pembrolizumab, anti-PD-(L1) inhibitory, Nivolumab plus ipilimumab,...) Imunoterapie Obecná léčba Analýza krve Kompletní (červené krvinky, bílé krvinky, krevní destičky) Jaterní enzymy (transaminázy, bilirubin, gGT) Funkce ledvin (kreatinin, ureum, glomerulární filtrace) Biochemie kostí (vápník, kalcitonin) Nádorové markery: CEA PET/CT vyšetření : DICOM-snímky dalších vyšetření, která budou provedena v průběhu této klinické studie.

Pro každý zapsaný subjekt podepíše CRF hlavní zkoušející nebo spoluřešitel. To platí i pro ty předměty, které studium neukončí. Pokud subjekt odstoupí ze studie, důvod musí být uveden v CRF. Zadání a opravy CRF budou provádět pouze zaměstnanci místa studie, pověření zkoušejícím a v souladu s ISO 14155.

Chyby budou zaznamenávány softwarem a opravy budou iniciovány a datovány členem studie, který opravu provedl.

Záznamy budou zkontrolovány vyškoleným personálem (Monitorem) a případné chyby či nesrovnalosti budou okamžitě změněny.

Originál vyplněné a podepsané CRF budou shromážděny na konci studie sponzorem.

Hlavní řešitel musí ověřit, že všechny údaje v CRF jsou přesné a správné. Pokud jsou určité informace Nedokončené, Nedostupné nebo Nepoužitelné, "N.D." nebo "N.AV." nebo "N.AP", je třeba zadat na příslušné místo.

Data přímo shromážděná v CRF (žádný zdroj není k dispozici)

Obrazy DCE (ve formátu DICOM) lze považovat za zdrojové soubory a budou tedy shromažďovány přímo v CRF. Před odesláním sponzorovi budou pseudonymizovány.

Pseudonymizovaná data budou odeslána do cloudu, kde je lze stáhnout pomocí Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analýza bude provedena pseudonymizovaným způsobem. Po každém CT vyšetření bude koordinátorovi studie zaslána zpráva ve formátu PDF.

Přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentům

Zkoušející povolí monitorování, audity, IRB/IEC přezkoumání a regulační inspekce (kontroly) související s hodnocením, a poskytne přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentům.

Archivace

Specifické základní dokumenty zkoušejícího a sponzora budou uchovávány po dobu nejméně 20 let. V tu chvíli bude posouzeno, zda je nutné je uchovat po delší dobu podle platného regulačního nebo jiného požadavku (požadavků).

Zajištění kvality a pravidelné sledování

Zkoušející bude udržovat adekvátní a přesné záznamy, které umožní provedení studie plně zdokumentovat a údaje studie následně ověřit. Tyto dokumenty budou klasifikovány do dvou různých kategorií: soubor zkoušejícího a klinické zdrojové dokumenty subjektu.

Spis vyšetřovatele bude obsahovat dokumenty podle EVROPSKÉ normy EN ISO 14155 (vč. GCP) a místní předpisy.

Pravidelné monitorování bude provádět ČVUT Hiruz podle ICH GCP a ISO 14155. Data budou hodnocena z hlediska souladu s protokolem a správnosti ve vztahu ke zdrojovým dokumentům. Podle písemných standardních operačních postupů monitorující ověří, že klinické hodnocení je prováděno a údaje jsou generovány, dokumentovány a hlášeny v souladu s protokolem, ISO 14155 a příslušnými regulačními požadavky. Pro splnění ISO 14155 jsou naplánovány alespoň 3 monitorovací návštěvy. Zahajovací návštěva, jedna rutinní návštěva a závěrečná návštěva poté, co poslední pacient dokončil studii. Monitor bude pracovat podle standardních operačních postupů a po každé návštěvě poskytne zadavateli monitorovací zprávu a následný dopis zkoušejícímu. V závislosti na kvalitě dat budou nutné další monitorovací návštěvy podle uvážení zadavatele.

Podrobnější informace týkající se monitorování lze nalézt v plánu monitorování, který bude mít na starosti HIRUZ.

14 Označení

Potvrzuji, že budu provádět studii v souladu s protokolem, všemi dodatky, GCP/ISO 14155, Helsinskou deklarací a všemi platnými regulačními požadavky.

Vrchní vyšetřovatel:

Jméno: Profesor Veerle Surmont

Titul: Prof. dr.

Datum: 18.07.2020