조혈모세포 이식 후 중추신경계 장애
조혈 줄기 세포 이식에 따른 중추 신경계 장애: 유럽 혈액 및 골수 이식 학회의 전염병 작업반 및 이식 합병증 작업반의 전향적 관찰 시험
참여 센터에서 동종이계 또는 자가 조혈 모세포 이식을 받는 모든 환자를 관찰합니다. CNS 장애 진단이 내려지면 이러한 환자에 대한 추가 데이터가 보고됩니다.
뇌척수액(CSF) 및 신경영상 패턴, 위험 인자, 치료에 대한 반응(이사부코나졸과 같은 새로운 항진균제 포함) 및 결과와 같은 임상 및 진단 특성을 식별할 것입니다. 또한 동종이계 및 자가 조혈모세포이식 후 CNS 장애에 대한 위험 인자는 전향적으로 평가된 일치 대조군을 사용하여 분석될 것입니다. 향후 이 연구는 중재적 시도(예: 예방적 접근 방식 사용)의 기초가 될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
각 사례 환자(즉, CNS 장애가 있는 조혈모세포 이식 수혜자) 2명의 대조군 환자(1:2 할당)는 CNS 장애의 위험 요인에 대한 더 많은 통찰력을 얻기 위해 전향적으로 분석해야 합니다. 이에 따라 해당 증례 환자에 이어 이식된 2명의 환자가 포함 시점까지 생존하고 중추신경계 장애가 발생하지 않는 경우 대조군으로 포함시켜야 한다. 컨트롤의 포함 시점은 이식과 해당 사례 환자의 CNS 장애 발병 사이의 동일한 지연을 사용하여 결정되어야 합니다. 컨트롤은 또한 센터, HSCT 유형(즉, 동종 대 자가) 및 연령(성인 대 소아과). 중추신경계 장애가 있는 경우 마지막 추적 관찰까지 정기적으로 대조군도 평가해야 합니다. 편향을 피하고 자가 및 동종 조혈 모세포 이식 수혜자에서 감염성 대 비감염성 CNS 장애의 발생률을 추정하기 위해 센터는 이 연구에 포함되지 않은 CNS 장애 환자도 보고해야 합니다(예: 정보에 입각한 동의 또는 필수 Med-A 데이터 부족으로 인해). 정기적으로 이러한 데이터에 대해 Leiden/Netherlands의 데이터 관리 사무소에서 센터에 추가로 요청합니다.
주요 목표
- 동종이형 또는 자가조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 임상적 및 진단적 특성
- CNS 장애 발병 30일 후 결과(완치 vs. 개선 vs. 안정 vs. 악화 vs. CNS 장애로 인한 사망 vs. 다른 원인으로 사망)
보조 목표
- 조혈모세포 이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 장애의 발생률, 시기 및 분포
- 전체 생존에 대한 CNS 장애 발달의 영향
- 전향적으로 평가된 일치 대조군을 사용한 동종 및 자가 조혈 모세포 이식 후 CNS 장애에 대한 위험 인자
- 다양한 유형의 CNS 장애에 대한 치료 효능
데이터 수집 및 통계 분석 계획 데이터 수집은 IDWP 데이터 사무소(Leiden/Netherlands)에서 수행합니다. 이로써 환자 및 이식 데이터는 EBMT 지침에 따라 센터에서 데이터 사무실로 직접 보고됩니다.
분석을 위한 중요한 기본 데이터(사례 환자 및 대조군 모두에 대해 Med-A 및 Med-C에서 수집):
- 수혜자/기부자 성별
- 수혜자/기증자 연령(HSCT에서)
- 일차 진단(HSCT로 이어짐)
- 조혈모세포이식 당시 원발성 질환의 상태 - 관해(부분 또는 완전)/중추신경계 침범/진행을 포함한 재발/재발, 안정적인 질환, 불명)
- 이전 CNS 방사선 요법
- 척수강내(항종양) 치료 이전
- 사전(항종양) 치료(특히 '신약')
- 기존의 의학적 상태, 예. 만성신장질환, 간질환
- CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.의 수혜자/공여자 혈청상태
- 이식 유형(동종이계 대 자가)
- 기증자 유형(MRD vs. 일배체 기증자 vs. 기타 기증자 유형)
- 줄기 세포 공급원(CB vs. BM vs. PB)
- 컨디셔닝 유형(예: MAC 대 RIC, 플루다라빈 함유 대 기타, TBI 포함. 용량), 플루다라빈의 절대 용량 및 용량 조정에 대한 세부 정보 포함
- TCD(예 대 아니오), ATG(예 대 아니오), 컨디셔닝 및 연구 포함 시(0일) alemtuzumab(예 대 아니오)
- 급성 및 만성 GvHD(등급 포함 0일)
- 다른 시점에서 ECOG 성능 상태
- 수반되는 감염: 예. 부비동염, 중추신경계 장애의 에피소드 동안 수행된 혈액 배양 결과, 갈락토만난, 베타-D-글루칸(말초 혈액, BAL 등)
- 선택된 말초 혈액 매개변수, 예. 백혈구 수, 절대 호중구 수, 호중구 감소증 기간 <0.5x109/L, 절대 림프구 수, 혈소판 수, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인산염, 크레아티닌, 요소 질소, 암모니아, 빌리루빈, IgG 농도, 크레아티닌, GFR
CNS 장애가 있는 환자에 대해 수집할 특정 데이터(사례 및 부록에 대한 Med-C 참조), 예:
- CNS 장애가 시작된 수혜자의 나이(0일)
- CNS 장애의 증상이 시작된 날짜
- 증상 유형(예: 발작, 편마비, 하반신 마비, 마비, 정신병, 구토, 착란/의식 변화, 발열)
- CNS 장애의 진단 날짜(예: CSF 분석)
- CNS 감염의 임상 진단(예: 뇌염, 수막염, 수막뇌염, 척수염, 농양, 백질뇌병증)
- 비감염성 CNS 장애(예: 대사/약물 유발 장애, 가역적 후두뇌병증 증후군, 출혈, 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 기저 악성 종양의 중추신경계 재발)
- HSCT와 증상 발현 사이의 시간 간격
- 증상 발현과 CNS 장애 진단 사이의 시간 간격
- 중추 신경계 질환 발병 전 예방적 항균제
- CNS 장애 유형의 가능성 수준 - 센터는 자기 공명 영상(MRI), MRI 분광법, 양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영(PET/CT), CT를 포함하여 CNS 장애를 진단하기 위해 수행된 진단 테스트를 보고합니다. , 뇌파 검사(EEG), CSF 분석, 미생물 연구(예: 배양, PCR, 갈락토만난, 칸디다 만난, 베타-D-글루칸, 말초 혈액 내 항체, CSF 또는 뇌 생검과 같은 기타 물질), 부검 결과
- 발병 30일 후 중추신경계 질환 치료의 종류 및 효능(완치 vs. 호전 vs. 안정 vs. 악화 vs. 중추신경계 질환으로 인한 사망 vs. 기타 원인으로 사망)
- 다른 연구 시점에서의 결과(생존 또는 사망, 날짜, 사망 원인, CNS 장애 관련 사망 대 기타 사망 원인 포함)
CNS 장애가 없는 환자에 대해 수집할 특정 데이터(대조군의 경우 Med-C 참조), 예:
- HSCT와 0일 사이의 시간 간격(포함 시점, 해당 사례의 이식과 CNS 장애 발병 사이의 동일한 지연)
- 연구 포함 날짜(즉, 0일)
- 연구 포함 시 수령인의 나이
- 연구 포함 후 CNS 장애의 발생
- 연구 포함 전 항균 예방
- 다른 연구 시점에서의 결과(생존 또는 사망, 날짜, 사망 원인 포함)
통계 분석 1차 및 2차 결과에 대해 그룹을 비교하는 데 사용되는 통계적 방법 1차 종료점: 감염성 및 비감염성 CNS 장애가 있는 환자의 주요 특성(및 30일 결과)을 보고하기 위해 설명적 통계를 수행할 것입니다. 절대 빈도 및 비율 빈도를 보고합니다. 범주형 변수의 경우; 중앙값, IQR 및 범위는 연속 변수에 사용됩니다.
2차 종점: HSCT 후 감염성 및 비감염성 CNS 장애의 누적 발생률은 누적 발생률 방법으로 추정됩니다. 감염성 및 비감염성 CNS 장애는 사건으로 간주되는 반면, 비-CNS 재발, 비-CNS 이차 악성 종양 및 비 CNS 사망은 경쟁 이벤트로 간주됩니다. Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 전체 생존을 평가하고 전체 생존에 대한 CNS 장애 발달의 영향을 시간 종속 Cox 모델을 사용하여 평가합니다. 이러한 끝점을 계산하기 위해 HSCT 후 모든 환자의 데이터는 EBMT 환자 데이터베이스(예: 약속하다).
위험 요인 분석은 조건부 로지스틱 회귀 모델에 의해 수행됩니다. P-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 분석은 소프트웨어 SAS/R v 9.4 이상(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 사용하여 수행됩니다.
하위 그룹 분석 및 조정 분석과 같은 추가 분석 방법 조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 CNS 장애의 누적 발생률은 다른 이식 유형(자가 대 동종이계 - 일치하는 관련 기증자 대 일배체 기증자 대 다른 기증자 유형), 조혈모세포이식의 줄기세포 공급원(제대혈 대 골수 대 말초혈) 및 다양한 연령 범주(성인 대 소아과). 이러한 비교는 조잡한 누적 발생률 곡선으로 표시되며 그룹 간의 차이는 그레이 테스트를 사용하여 평가됩니다. 다변수 분석은 원인별 위험 모델을 사용하여 수행됩니다. 전체 생존을 위한 Cox 모델에는 CNS 장애가 시간 종속 공변량으로 포함됩니다. 이러한 분석을 위한 후보 변수는 이식 유형(동종이계 대 자가 HSCT), 연령, 줄기 세포 공급원, 기증자 관계 및 T 세포 고갈 사용을 포함하되 이에 국한되지 않는 미리 정의된 변수 목록에서 얻을 수 있습니다. 무작위 효과를 사용하여 센터의 잠재적 효과를 조사합니다.
동종 및 자가 조혈 모세포 이식 후 CNS 장애에 대한 위험 인자는 다변수 조건부 로지스틱 회귀를 사용하여 평가됩니다. 이 분석을 위한 후보 변수는 층화 변수를 포함하여 미리 정의된 변수 목록에서 얻을 수 있습니다.
모델 구축은 다음과 같이 진행됩니다. 각 변수는 단일 변수 분석을 사용하여 예비적으로 평가됩니다. 반응과 관련된 요인 및 단일 변수 분석에서 20% 수준의 중요한 요소는 다변수 모델에 포함하기 위해 고려됩니다. 요인은 5% 수준에서 유의한 경우 유지되고 상호 작용 용어는 10% 수준에서 유의한 경우 포함됩니다(차등 효과를 설명하기 위해 가능한 해당 하위 그룹 분석 사용).
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Cottbus, 독일
- Carl-Thiem-Klinikum
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Jena, 독일
- Jena University Hospital
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Wuerzburg, 독일
- University Children's Hospital
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Würzburg, 독일
- University Children's Hospital
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St. Petersburg, 러시아 연방, 197022
- Raisa Gorbacheva Research Institute for Oncology
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Barcelona, 스페인
- Hospital Santa Creu i Sant Pau
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Madrid, 스페인
- Hospital Univ. 12 de Octubre
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Madrid, 스페인
- Niño Jesus Children's Hospital
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Valencia, 스페인
- University Hospital La Fe
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Jarusalem, 이스라엘
- Hadassah University Hospital
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Genova, 이탈리아
- Ospedale San Martino
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Genova, 이탈리아
- Institute G. Gaslini
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Padova, 이탈리아
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica
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Rome, 이탈리아
- Universita Cattolica S. Cuore
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Antalya, 칠면조
- Hacettepe University Children's Hospital
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Medellín, 콜롬비아
- Instituto de Cancerologia S.A
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Tunis, 튀니지
- Centre Ntl de greffe de MO de Tunis
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Bydgoszcz, 폴란드
- University Hospital, Collegium Medicum UMK
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Kraków, 폴란드
- University Children's Hospital in Krakow
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Warsaw, 폴란드
- The Medical University of Warsaw
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Paris, 프랑스, 75010
- Hopital St. Louis
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Budapest, 헝가리
- Central Hospital of Southern Pest
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Westmead, 호주
- The Children's Hospital at Westmead
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
사례군:
- 2021년 1월 1일부터 2022년 12월 31일 사이에 동종 또는 자가 조혈 모세포 이식을 받은 자
- 이 기간에 HSCT 후 감염성(모든 CTCAE 등급) 또는 관련(CTCAE >1°) 비감염성 CNS 장애가 발생합니다.
대조군:
- 2021년 1월 1일부터 2023년 2월 28일 사이에 동종 또는 자가 조혈 모세포 이식을 받은 자
- 생존하고 포함 시점(0일, 해당 사례의 이식과 CNS 장애 발병 사이의 동일한 지연으로 정의됨)까지 CNS 장애가 발생하지 않는 사람
제외 기준:
- 필수 Med-A 데이터가 누락된 환자
- 이식 절차를 시작하기 전에 EBMT에 데이터를 보고하는 데 정보에 입각한 동의를 하지 않은 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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사례군
HSCT 후 CNS 장애가 발생한 HSCT 수혜자
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대조군
CNS 장애가 발생하지 않은 조혈모세포 이식 수혜자
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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동종 또는 자가 조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 임상적 특징
기간: 32개월
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분석할 임상 특성:
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32개월
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동종이형 또는 자가조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 진단적 특성
기간: 32개월
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분석된 진단 특성:
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32개월
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다양한 유형의 중추신경계 장애에 대한 중추신경계 치료의 효능
기간: 30 일
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효능 측정:
분석된 치료:
CNS 장애 유형:
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30 일
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활착
기간: 32개월
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다른 연구 시점에서 날짜, 사망 원인, CNS 장애 관련 사망 대 기타 사망 원인을 포함한 생존 또는 사망
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32개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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조혈모세포 이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 발생률
기간: 32개월
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조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 발생률을 확인하기 위해
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32개월
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조혈모세포 이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 질환의 시기
기간: 32개월
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조혈모세포 이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 장애의 시기를 확인하기 위해
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32개월
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조혈모세포 이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 장애 분포
기간: 32개월
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조혈모세포이식 후 감염성 및 비감염성 중추신경계 장애 분포 확인
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32개월
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전체 생존에 대한 CNS 장애 발달의 영향
기간: 32개월
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CNS가 없는 전향적으로 평가된 일치 대조군을 사용하여 전체 생존(살아 있음/죽음)에 대한 CNS 장애(예/아니오)의 발달의 영향을 확인하기 위해
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32개월
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전향적으로 평가된 일치 대조군을 사용한 동종 및 자가 조혈 모세포 이식 후 CNS 장애에 대한 위험 인자
기간: 32개월
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평가된 위험 요소:
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32개월
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다양한 유형의 CNS 장애에 대한 치료 효능
기간: 32개월
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다음과 같이 측정된 치료 효능:
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32개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Martin Schmidt-Hieber, Dr, Carl-Thiem-Klinikum, Clinic for Hematology and Oncology, Cottbus, Germany
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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