Disturbi del sistema nervoso centrale in seguito a trapianto di cellule staminali emopoietiche

Per ogni caso paziente (es. Trapiantato con un disturbo del SNC) due pazienti di controllo (allocazione 1:2) dovrebbero essere analizzati prospetticamente con l'obiettivo di ottenere maggiori informazioni sui fattori di rischio per i disturbi del SNC. Con la presente, i due pazienti trapiantati successivamente al paziente del caso corrispondente devono essere inclusi come controlli se sopravvivono e non sviluppano un disturbo del sistema nervoso centrale fino al momento dell'inclusione. I punti temporali di inclusione dei controlli dovrebbero essere determinati utilizzando lo stesso ritardo tra il trapianto e l'insorgenza del disturbo del sistema nervoso centrale del corrispondente caso paziente. I controlli dovrebbero anche essere stratificati per centro, tipo di HSCT (es. allogenico vs. autologo) ed età (adulti vs. pediatria). Come per i casi con disturbi del SNC, anche i controlli dovrebbero essere valutati regolarmente fino all'ultimo follow-up. Per evitare bias e per stimare accuratamente l'incidenza di disturbi del SNC infettivi rispetto a quelli non infettivi nei trapiantati autologhi e allogenici, i centri dovrebbero segnalare anche i pazienti con disturbi del SNC non inclusi in questo studio (ad es. per mancanza di consenso informato o di dati Med-A essenziali). Inoltre, l'ufficio per la gestione dei dati di Leida/Paesi Bassi richiede regolarmente questi dati ai centri.

Obiettivi primari

• Caratteristiche cliniche e diagnostiche dei disturbi infettivi e non infettivi del SNC dopo trapianto allogenico o autologo
• Esito 30 giorni dopo l'insorgenza del disturbo del SNC (guarito vs. migliorato vs. stabilizzato vs. peggiorato vs. deceduto per disturbo del SNC vs. deceduto per altra causa)

Obiettivi secondari

• Incidenza, tempistica e distribuzione dei disturbi del SNC infettivi e non infettivi dopo il trapianto
• Impatto dello sviluppo dei disturbi del SNC sulla sopravvivenza globale
• Fattori di rischio per disturbi del sistema nervoso centrale dopo trapianto allogenico e autologo utilizzando un gruppo di controllo abbinato valutato in modo prospettico
• Efficacia del trattamento per diversi tipi di disturbi del SNC

Raccolta dati e piano di analisi statistica La raccolta dati sarà effettuata dall'ufficio dati IDWP (Leida/Paesi Bassi). Con la presente, i dati dei pazienti e dei trapianti vengono riportati direttamente dai centri all'ufficio dati secondo le linee guida EBMT.

Importanti dati di base per l'analisi (raccolti da Med-A e Med-C sia per i pazienti che per i controlli):

• Sesso del ricevente/donatore
• Età del ricevente/donatore (al trapianto)
• Diagnosi primaria (che porta a HSCT)
• Stato della malattia primaria al momento dell'HSCT - remissione (parziale o completa)/ricaduta/ricaduta incluso coinvolgimento/progressione del SNC, malattia stabile, sconosciuto)
• Precedente radioterapia del SNC
• Precedente trattamento intratecale (antineoplastico).
• Precedente trattamento (antineoplastico) (in particolare "nuovi farmaci")
• Condizioni mediche preesistenti, ad es. malattia renale cronica, malattia del fegato
• Stato sierologico del ricevente/donatore di CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Tipo di trapianto (allogenico vs. autologo)
• Tipo di donatore (MRD vs. donatore aploidentico vs. altro tipo di donatore)
• Fonte di cellule staminali (CB vs. BM vs. PB)
• Tipo di condizionamento (es. MAC vs. RIC, contenente fludarabina vs. altro, TBI incl. dose), compresi i dettagli sulla dose assoluta e gli aggiustamenti della dose di fludarabina
• TCD (sì vs. no), ATG (sì vs. no), alemtuzumab (sì vs. no) nel condizionamento e all'inclusione nello studio (giorno 0)
• GvHD acuta e cronica (al giorno 0, compreso il grado)
• Stato delle prestazioni ECOG in diversi punti temporali
• Infezioni concomitanti: ad es. sinusite paranasale, esiti di emocolture eseguite durante l'episodio di disturbo del SNC, galattomannano, beta-D-glucano (sangue periferico, BAL ecc.)
• Parametri del sangue periferico selezionati, ad es. conta leucocitaria, conta assoluta dei neutrofili, durata della neutropenia <0,5x109/L, conta assoluta dei linfociti, conta piastrinica, sodio, potassio, calcio, fosfato, creatinina, azoto ureico, ammoniaca, bilirubina, concentrazione di IgG, creatinina, GFR

Dati specifici da raccogliere per i pazienti con disturbi del SNC (vedi anche Med-C per casi e appendice), ad esempio:

• Età del ricevente all'esordio del disturbo del SNC (giorno 0)
• Data di insorgenza dei sintomi del disturbo del SNC
• Tipo di sintomi (ad es. convulsioni, emiplegia, paraplegia, paresi, psicosi, vomito, confusione/coscienza alterata, febbre)
• Data di diagnosi del disturbo del SNC (ad es. analisi liquor)
• Diagnosi clinica di infezione del sistema nervoso centrale (ad es. encefalite, meningite, meningoencefalite, mielite, ascesso, leucoencefalopatia)
• Diagnosi clinica di disturbi del SNC non infettivi (ad es. disturbo metabolico/indotto da farmaci, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sanguinamento, trombosi, ictus ischemico, recidiva del SNC di un tumore maligno sottostante)
• Intervallo di tempo tra l'HSCT e l'insorgenza dei sintomi
• Intervallo di tempo tra l'insorgenza dei sintomi e la diagnosi di disturbo del SNC
• Profilassi antimicrobica prima dell'insorgenza di un disturbo del SNC
• Livello di probabilità del tipo di disturbo del SNC - i centri riportano i test diagnostici eseguiti per formulare una diagnosi di disturbo del SNC, tra cui: risonanza magnetica per immagini (MRI), spettrometria MRI, tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC), TC , elettroencefalografia (EEG), analisi del liquido cerebrospinale, studi microbiologici (ad es. colture, PCR, galattomannano, candida mannano, beta-D-glucano, anticorpi nel sangue periferico, liquido cerebrospinale o altri materiali come la biopsia cerebrale), risultati dell'autopsia
• Tipo ed efficacia del trattamento per il disturbo del SNC 30 giorni dopo l'esordio (guarito vs. migliorato vs. stabilizzato vs. peggiorato vs. deceduto per disturbo del SNC vs. deceduto per altra causa)
• Esito (vivo o morto, inclusa la data, la causa del decesso, il decesso correlato a disturbi del SNC rispetto ad altre cause di decesso) nei diversi punti dello studio

Dati specifici da raccogliere per i pazienti senza disturbo del SNC (vedere anche Med-C per i controlli), ad esempio:

• Intervallo di tempo tra HSCT e giorno 0 (punto temporale di inclusione, stesso ritardo tra trapianto e insorgenza del disturbo del SNC del caso corrispondente)
• Data di inclusione nello studio (es. giorno 0)
• Età del destinatario al momento dell'inclusione nello studio
• Occorrenza di un disturbo del sistema nervoso centrale dopo l'inclusione nello studio
• Profilassi antimicrobica prima dell'inclusione nello studio
• Esito (vivo o morto, inclusa la data, la causa della morte) nei diversi punti di studio

Analisi statistica Metodi statistici utilizzati per confrontare i gruppi per gli esiti primari e secondari Endpoint primari: verranno eseguite statistiche descrittive per riportare le caratteristiche principali (e l'esito a 30 giorni) dei pazienti con disturbi del SNC infettivi e non infettivi: verranno riportate le frequenze assolute e percentuali per variabili categoriali; mediana, IQR e intervallo saranno utilizzati per le variabili continue.

Endpoint secondari: l'incidenza cumulativa di disturbi infettivi e non infettivi del SNC dopo HSCT sarà stimata con il metodo dell'incidenza cumulativa: i disturbi infettivi e non infettivi del SNC saranno considerati come eventi, mentre recidive non del SNC, neoplasie secondarie non del SNC e la morte non CNS sarà considerata come evento in competizione. La sopravvivenza globale sarà valutata utilizzando le curve di Kaplan-Meier, e l'impatto dello sviluppo di disturbi del SNC sulla sopravvivenza globale sarà valutato utilizzando modelli di Cox dipendenti dal tempo. Per calcolare questi endpoint, i dati di tutti i pazienti dopo l'HSCT saranno ottenuti dai database dei pazienti EBMT (ad es. Promettere).

L'analisi dei fattori di rischio sarà effettuata mediante un modello di regressione logistica condizionale. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Le analisi saranno eseguite utilizzando il software SAS/R v 9.4 o superiore (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metodi per analisi aggiuntive, come analisi per sottogruppi e analisi aggiustate L'incidenza cumulativa di disturbi del SNC infettivi e non infettivi dopo HSCT sarà calcolata e riportata separatamente per i diversi tipi di trapianto (autologo vs. allogenico - donatore correlato abbinato vs. donatore aploidentico vs. altro tipo di donatore) e fonte di cellule staminali (sangue cordonale vs. midollo osseo vs. sangue periferico) di HSCT e per diverse categorie di età (adulti vs. pediatria). Questi confronti saranno presentati in termini di curve di incidenza cumulativa grezza e le differenze tra i gruppi saranno valutate utilizzando il test di Gray. Le analisi multivariabili saranno eseguite utilizzando modelli di rischio specifici per causa. I modelli di Cox per la sopravvivenza globale includeranno i disturbi del SNC come covariate dipendenti dal tempo. Le variabili candidate per queste analisi saranno ottenute da un elenco di variabili predefinite, incluso (ma non limitato a) tipo di trapianto (HSCT allogenico o autologo), età, fonte di cellule staminali, relazione del donatore e uso della deplezione delle cellule T. I potenziali effetti dei centri saranno esaminati utilizzando effetti casuali.

I fattori di rischio per i disturbi del SNC dopo trapianto allogenico e autologo saranno valutati utilizzando la regressione logistica condizionale multivariata. Le variabili candidate per questa analisi saranno ottenute da un elenco di variabili predefinite, comprese le variabili di stratificazione.

La costruzione del modello procederà come segue: ogni variabile sarà valutata preliminarmente mediante analisi univariabili. I fattori associati alla risposta e significativi al livello del 20% nelle analisi univariabili saranno considerati per l'inclusione in un modello multivariabile. I fattori saranno mantenuti se significativi al livello del 5% e i termini di interazione inclusi (dopo la valutazione degli effetti principali) se significativi al livello del 10% (con possibili analisi di sottogruppi corrispondenti utilizzate per illustrare gli effetti differenziali).