造血干细胞移植后的中枢神经系统疾病

对于每个病例患者（即 患有 CNS 疾病的 HSCT 接受者）两名对照患者（1:2 分配）应进行前瞻性分析，目的是更深入地了解 CNS 疾病的危险因素。 因此，如果随后移植到相应病例患者的两名患者存活下来并且在纳入时间点之前没有出现中枢神经系统疾病，则应作为对照。 控制的纳入时间点应通过使用移植和相应病例患者中枢神经系统疾病发作之间的相同延迟来确定。 控制还应按中心、HSCT 类型（即 同种异体与自体）和年龄（成人与儿科）。 对于中枢神经系统疾病病例，还应定期评估对照直至最后一次随访。 为避免偏差并准确估计自体和异体 HSCT 受者中感染性与非感染性 CNS 疾病的发生率，中心还应报告未包括在本研究中的 CNS 疾病患者（例如 由于缺乏知情同意或必要的 Med-A 数据）。 莱顿/荷兰的数据管理办公室还定期要求中心提供这些数据。

主要目标

• 异基因或自体 HSCT 后感染性和非感染性中枢神经系统疾病的临床和诊断特征
• CNS 疾病发作后 30 天的结果（治愈 vs. 改善 vs. 稳定 vs. 恶化 vs. 由于 CNS 疾病而死亡 vs. 死于其他原因）

次要目标

• HSCT 后传染性和非传染性中枢神经系统疾病的发生率、时间和分布
• 中枢神经系统疾病的发展对总体生存的影响
• 使用前瞻性评估的匹配对照组进行同种异体和自体 HSCT 后中枢神经系统疾病的危险因素
• 不同类型中枢神经系统疾病的治疗效果

数据收集和统计分析计划数据收集将由 IDWP 数据办公室（莱顿/荷兰）执行。 因此，根据 EBMT 指南，患者和移植数据直接从中心报告给数据办公室。

用于分析的重要基础数据（从 Med-A 和 Med-C 收集病例患者和对照组）：

• 接受者/捐赠者性别
• 接受者/捐赠者年龄（在 HSCT）
• 初步诊断（导致 HSCT）
• HSCT 时原发疾病的状态 - 缓解（部分或完全）/复发/复发，包括 CNS 受累/进展，疾病稳定，未知）
• 既往中枢神经系统放疗
• 先前的鞘内（抗肿瘤）治疗
• 先前（抗肿瘤）治疗（尤其是“新药”）
• 预先存在的医疗条件，例如 慢性肾病、肝病
• CMV、EBV、HHV-6、HSV、VZV、弓形虫属的受体/供体血清状态。
• 移植类型（同种异体与自体）
• 供体类型（MRD vs. 半相合供体 vs. 其他供体类型）
• 干细胞来源（CB vs. BM vs. PB）
• 调节类型（例如 MAC 与 RIC，含氟达拉滨与其他，TBI 包括。 剂量），包括有关氟达拉滨绝对剂量和剂量调整的详细信息
• TCD（是与否）、ATG（是与否）、阿仑单抗（是与否）在条件反射和研究纳入时（第 0 天）
• 急性和慢性 GvHD（第 0 天，包括等级）
• 不同时间点的 ECOG 体能状态
• 伴随感染：例如 副鼻窦炎、中枢神经系统疾病发作期间进行的血培养结果、半乳甘露聚糖、β-D-葡聚糖（外周血、BAL 等）
• 选定的外周血参数，例如 白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、中性粒细胞减少持续时间 <0.5x109/L、淋巴细胞绝对计数、血小板计数、钠、钾、钙、磷酸盐、肌酐、尿素氮、氨、胆红素、IgG 浓度、肌酐、GFR

为中枢神经系统疾病患者收集的具体数据（另见 Med-C 的病例和附录），例如：

• 接受者中枢神经系统疾病发作时的年龄（第 0 天）
• 中枢神经系统疾病的症状发作日期
• 症状类型（例如 癫痫发作、偏瘫、截瘫、轻瘫、精神病、呕吐、意识模糊/意识改变、发烧）
• 中枢神经系统疾病的诊断日期（例如 脑脊液分析）
• 中枢神经系统感染的临床诊断（例如 脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、脊髓炎、脓肿、白质脑病）
• 非感染性中枢神经系统疾病的临床诊断（例如 代谢/药物引起的疾病、后部可逆性脑病综合征、出血、血栓形成、缺血性中风、潜在恶性肿瘤的中枢神经系统复发）
• HSCT 与症状出现之间的时间间隔
• 症状发作与中枢神经系统疾病诊断之间的时间间隔
• 中枢神经系统疾病发作前的抗生素预防
• CNS 疾病类型的可能性水平 - 中心报告为诊断 CNS 疾病而进行的诊断测试，包括：磁共振成像 (MRI)、MRI 光谱法、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT)、CT 、脑电图 (EEG)、CSF 分析、微生物学研究（例如，培养物、PCR、半乳甘露聚糖、念珠菌甘露聚糖、β-D-葡聚糖、外周血中的抗体、CSF 或脑活检等其他材料）、尸检结果
• 发病 30 天后中枢神经系统疾病的治疗类型和疗效（治愈、改善、稳定、恶化、因中枢神经系统疾病死亡、因其他原因死亡）
• 不同研究点的结果（存活或死亡，包括日期、死因、中枢神经系统疾病相关死亡与其他死因）

为没有中枢神经系统疾病的患者收集的具体数据（另见 Med-C 的对照），例如：

• HSCT与第0天的时间间隔（纳入时间点，移植与相应病例中枢神经系统疾病发作之间的相同延迟）
• 研究纳入日期（即 第 0 天）
• 接受者在研究纳入时的年龄
• 纳入研究后发生中枢神经系统疾病
• 纳入研究前的抗菌药物预防
• 不同研究点的结果（存活或死亡，包括日期、死因）

统计分析 用于比较各组主要和次要结果的统计方法 主要终点：将进行描述性统计以报告感染性和非感染性中枢神经系统疾病患者的主要特征（和 30 天结果）：将报告绝对频率和百分比频率对于分类变量；中位数、IQR 和范围将用于连续变量。

次要终点：HSCT 后感染性和非感染性 CNS 疾病的累积发生率将通过累积发生率法进行估计：感染性和非感染性 CNS 疾病将被视为事件，而非 CNS 复发、非 CNS 继发性恶性肿瘤和非 CNS 死亡将被视为竞争事件。 总生存期将使用 Kaplan-Meier 曲线进行评估，CNS 疾病发展对总生存期的影响将使用时间依赖性 Cox 模型进行评估。 为了计算这些终点，HSCT 后所有患者的数据将从 EBMT 患者数据库（例如 承诺）。

风险因素分析将通过条件逻辑回归模型进行。 P值<0.05将被认为具有统计学意义。 将使用软件 SAS/R v 9.4 或更高版本（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行分析。

额外分析的方法，例如亚组分析和调整分析 HSCT 后传染性和非传染性中枢神经系统疾病的累积发生率将针对不同的移植类型（自体与同种异体 - 匹配的相关供体与半相合供体与移植物）分别计算和报告。其他供体类型）和 HSCT 的干细胞来源（脐带血与骨髓与外周血）和不同年龄组（成人与儿科）。 这些比较将以粗累积发生率曲线的形式呈现，并且将使用 Gray 检验评估组间差异。 将使用特定原因的危害模型进行多变量分析。 总体生存的 Cox 模型将包括 CNS 疾病作为时间依赖性协变量。 这些分析的候选变量将从预定义变量列表中获得，包括（但不限于）移植类型（同种异体与自体 HSCT）、年龄、干细胞来源、供体关系和 T 细胞耗竭的使用。 将使用随机效应检查中心的潜在影响。

将使用多变量条件逻辑回归评估同种异体和自体 HSCT 后中枢神经系统疾病的危险因素。 该分析的候选变量将从预定义变量列表中获得，包括分层变量。

模型构建将按如下方式进行：每个变量将使用单变量分析进行初步评估。 将考虑将与响应相关的因素和单变量分析中 20% 水平的显着性因素纳入多变量模型。 如果在 5% 的水平上显着，将保留因素，如果在 10% 的水平上显着（可能使用相应的亚组分析来说明差异效应），则包括交互项（在评估主要影响后）。