Заболевания центральной нервной системы после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Для каждого пациента (т. реципиент ТГСК с расстройством ЦНС) два контрольных пациента (распределение 1:2) должны быть проанализированы проспективно с целью получить больше информации о факторах риска расстройств ЦНС. Таким образом, два пациента, трансплантированные впоследствии соответствующему пациенту, должны быть включены в качестве контроля, если они выживают и у них не развивается расстройство ЦНС до момента включения. Временные точки включения контролей следует определять с использованием той же задержки между трансплантацией и началом расстройства ЦНС у соответствующего пациента. Контрольные группы также должны быть стратифицированы по центру, типу ТГСК (т. аллогенный против аутологичного) и возраст (взрослый против педиатрии). Что касается случаев с расстройствами ЦНС, контрольная группа также должна регулярно оцениваться до последнего наблюдения. Чтобы избежать систематической ошибки и оценить частоту инфекционных и неинфекционных расстройств ЦНС у реципиентов аутологичных и аллогенных ТГСК, точные центры должны также сообщать о пациентах с расстройствами ЦНС, не включенными в это исследование (например, из-за отсутствия информированного согласия или необходимых данных Med-A). Центры дополнительно регулярно запрашивают эти данные у офиса управления данными в Лейдене/Нидерланды.

Основные цели

• Клинико-диагностическая характеристика инфекционных и неинфекционных поражений ЦНС после аллогенной или аутологичной ТГСК
• Исход через 30 дней после начала расстройства ЦНС (излечение по сравнению с улучшением по сравнению со стабилизацией по сравнению с ухудшением по сравнению со смертью из-за расстройства ЦНС по сравнению со смертью от другой причины)

Второстепенные цели

• Частота, время и распространение инфекционных и неинфекционных заболеваний ЦНС после ТГСК
• Влияние развития нарушений ЦНС на общую выживаемость
• Факторы риска расстройств ЦНС после аллогенной и аутологичной ТГСК с использованием проспективно оцененной контрольной группы
• Эффективность лечения различных видов расстройств ЦНС

План сбора данных и статистического анализа Сбор данных будет осуществляться офисом данных IDWP (Лейден/Нидерланды). Таким образом, данные о пациентах и ​​трансплантатах передаются непосредственно из центров в офис данных в соответствии с рекомендациями EBMT.

Важные базовые данные для анализа (собраны из Med-A и Med-C как для больных, так и для контрольной группы):

• Пол реципиента/донора
• Возраст реципиента/донора (на момент ТГСК)
• Первичный диагноз (ведущий к ТГСК)
• Статус основного заболевания на момент ТГСК - ремиссия (частичная или полная)/рецидив/рецидив, включая поражение/прогрессирование ЦНС, стабильное заболевание, неизвестно)
• Предшествующая лучевая терапия ЦНС
• Предшествующее интратекальное (противоопухолевое) лечение
• Предыдущее (противоопухолевое) лечение (особенно «новые препараты»)
• Ранее существовавшие заболевания, например. хроническая болезнь почек, заболевания печени
• Серостатус реципиента/донора CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Тип трансплантации (аллогенный или аутологичный)
• Тип донора (МОБ по сравнению с гаплоидентичным донором по сравнению с другим типом донора)
• Источник стволовых клеток (CB против BM против PB)
• Тип кондиционирования (например, MAC по сравнению с RIC, флударабин-содержащие по сравнению с другими, ЧМТ, в т.ч. дозы), включая подробную информацию об абсолютной дозе и коррекции дозы флударабина.
• ТКД (да или нет), АТГ (да или нет), алемтузумаб (да или нет) в условиях кондиционирования и при включении в исследование (день 0)
• Острая и хроническая РТПХ (в день 0, включая степень)
• Статус производительности ECOG в разные моменты времени
• Сопутствующие инфекции: напр. параназальный синусит, результаты посева крови во время эпизода поражения ЦНС, галактоманнан, бета-D-глюкан (периферическая кровь, БАЛ и др.)
• Выбранные параметры периферической крови, например. количество лейкоцитов, абсолютное количество нейтрофилов, продолжительность нейтропении <0,5x109/л, абсолютное количество лимфоцитов, количество тромбоцитов, натрий, калий, кальций, фосфаты, креатинин, азот мочевины, аммиак, билирубин, концентрация IgG, креатинин, СКФ

Конкретные данные, которые необходимо собрать для пациентов с расстройствами ЦНС (см. также Med-C для случаев и приложение), например:

• Возраст реципиента на момент начала расстройства ЦНС (день 0)
• Дата появления симптомов расстройства ЦНС
• Тип симптомов (например, судороги, гемиплегия, параплегия, парез, психоз, рвота, спутанность сознания/измененное сознание, лихорадка)
• Дата постановки диагноза расстройства ЦНС (например, анализ ЦСЖ)
• Клинический диагноз инфекции ЦНС (например, энцефалит, менингит, менингоэнцефалит, миелит, абсцесс, лейкоэнцефалопатия)
• Клинический диагноз неинфекционного расстройства ЦНС (например, метаболическое/лекарственное расстройство, синдром задней обратимой энцефалопатии, кровотечение, тромбоз, ишемический инсульт, рецидив основного злокачественного новообразования в ЦНС)
• Интервал времени между ТГСК и появлением симптомов
• Интервал времени между появлением симптомов и диагнозом расстройства ЦНС
• Антимикробная профилактика до начала заболевания ЦНС
• Уровень вероятности типа расстройства ЦНС - центры сообщают о диагностических тестах, проведенных для постановки диагноза расстройства ЦНС, включая, например: магнитно-резонансную томографию (МРТ), МРТ-спектрометрию, позитронно-эмиссионную томографию/компьютерную томографию (ПЭТ/КТ), КТ , электроэнцефалография (ЭЭГ), анализ спинномозговой жидкости, микробиологические исследования (например, посев, ПЦР, галактоманнан, Candida маннан, бета-D-глюкан, антитела в периферической крови, спинномозговой жидкости или других материалах, таких как биопсия головного мозга), результаты вскрытия
• Тип и эффективность лечения расстройства ЦНС через 30 дней после начала заболевания (излечение по сравнению с улучшением по сравнению со стабилизацией по сравнению с ухудшением по сравнению со смертью из-за расстройства ЦНС по сравнению со смертью от другой причины)
• Исход (живой или умерший, включая дату, причину смерти, смерть, связанную с расстройством ЦНС, по сравнению с другими причинами смерти) в различных точках исследования

Конкретные данные, которые необходимо собрать для пациентов без расстройств ЦНС (см. также Med-C для контрольной группы), например:

• Интервал времени между ТГСК и днем ​​0 (точка времени включения, такая же задержка между трансплантацией и началом расстройства ЦНС в соответствующем случае)
• Дата включения в исследование (т.е. день 0)
• Возраст реципиента на момент включения в исследование
• Возникновение расстройства ЦНС после включения в исследование
• Антимикробная профилактика до включения в исследование
• Исход (живой или умерший, включая дату и причину смерти) в разных точках исследования

Статистический анализ Статистические методы, используемые для сравнения групп по первичным и вторичным исходам. Первичные конечные точки: будет проводиться описательная статистика, чтобы сообщить об основных характеристиках (и 30-дневном исходе) пациентов с инфекционными и неинфекционными расстройствами ЦНС: будут представлены абсолютная и процентная частоты для категориальных переменных; медиана, IQR и диапазон будут использоваться для непрерывных переменных.

Вторичные конечные точки: кумулятивная частота инфекционных и неинфекционных заболеваний ЦНС после ТГСК будет оцениваться методом кумулятивной частоты: инфекционные и неинфекционные расстройства ЦНС будут рассматриваться как события, в то время как рецидивы не-ЦНС, вторичные злокачественные новообразования не-ЦНС и смерть вне ЦНС будет рассматриваться как конкурирующее событие. Общая выживаемость будет оцениваться с использованием кривых Каплана-Мейера, а влияние развития нарушений ЦНС на общую выживаемость будет оцениваться с использованием зависимых от времени моделей Кокса. Чтобы вычислить эти конечные точки, данные обо всех пациентах после ТГСК будут получены из баз данных пациентов EBMT (например, Обещать).

Анализ факторов риска будет выполняться с помощью модели условной логистической регрессии. P-значения <0,05 будут считаться статистически значимыми. Анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения SAS/R версии 9.4 или выше (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США).

Методы дополнительного анализа, такие как анализы подгрупп и скорректированные анализы Совокупная частота инфекционных и неинфекционных заболеваний ЦНС после ТГСК будет рассчитываться и сообщаться отдельно для разных типов трансплантатов (аутологичные и аллогенные - от совместимого родственного донора, против гаплоидентичного донора, против трансплантата). другой тип донора) и источник стволовых клеток (пуповинная кровь в сравнении с костным мозгом в сравнении с периферической кровью) ТГСК и для разных возрастных категорий (взрослые в сравнении с детьми). Эти сравнения будут представлены в виде грубых кумулятивных кривых заболеваемости, а различия между группами будут оцениваться с помощью критерия Грея. Многопараметрический анализ будет выполняться с использованием моделей опасностей для конкретных причин. Модели Кокса для общей выживаемости будут включать расстройства ЦНС как зависящие от времени ковариаты. Переменные-кандидаты для этих анализов будут получены из списка предопределенных переменных, включая (но не ограничиваясь) тип трансплантации (аллогенная или аутологическая ТГСК), возраст, источник стволовых клеток, родство с донором и использование истощения Т-клеток. Потенциальные эффекты центров будут изучаться с использованием случайных эффектов.

Факторы риска расстройств ЦНС после аллогенной и аутологичной ТГСК будут оцениваться с использованием многопараметрической условной логистической регрессии. Переменные-кандидаты для этого анализа будут получены из списка предопределенных переменных, включая переменные стратификации.

Построение модели будет происходить следующим образом: каждая переменная будет предварительно оцениваться с помощью однофакторного анализа. Факторы, связанные с реакцией и значимые на уровне 20% в однофакторном анализе, будут рассматриваться для включения в многопараметрическую модель. Факторы будут сохранены, если они значимы на уровне 5%, и включены термины взаимодействия (после оценки основных эффектов), если они значимы на уровне 10% (с возможным соответствующим анализом подгрупп, используемым для иллюстрации дифференциальных эффектов).