Distúrbios do sistema nervoso central após transplante de células-tronco hematopoiéticas

Para cada paciente do caso (ou seja, receptor de TCTH com distúrbio do SNC) dois pacientes controle (alocação 1:2) devem ser analisados ​​prospectivamente com o objetivo de obter mais informações sobre os fatores de risco para distúrbios do SNC. Por meio deste, os dois pacientes transplantados subsequentemente para o paciente do caso correspondente devem ser incluídos como controles se sobreviverem e não desenvolverem um distúrbio do SNC até o momento da inclusão. Os pontos de tempo de inclusão dos controles devem ser determinados usando o mesmo atraso entre o transplante e o início do distúrbio do SNC do paciente do caso correspondente. Os controles também devem ser estratificados por centro, tipo de TCTH (ou seja, alogênico vs. autólogo) e idade (adultos vs. pediátricos). Quanto aos casos com distúrbios do SNC, os controles também devem ser avaliados regularmente até o último acompanhamento. Para evitar viés e estimar a incidência de distúrbios infecciosos versus não infecciosos do SNC em receptores de TCTH autólogos e alogênicos, os centros também devem relatar pacientes com distúrbios do SNC não incluídos neste estudo (por exemplo, devido à falta de consentimento informado ou dados essenciais da Med-A). Além disso, o escritório de gerenciamento de dados em Leiden/Holanda solicita regularmente esses dados aos centros.

Objetivos primários

• Características clínicas e diagnósticas de distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC após TCTH alogênico ou autólogo
• Resultado 30 dias após o início do distúrbio do SNC (curado vs. melhorado vs. estabilizado vs. piorado vs. óbito devido a distúrbio do SNC vs. óbito por outra causa)

Objetivos secundários

• Incidência, momento e distribuição de distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC após TCTH
• Impacto do desenvolvimento de distúrbios do SNC na sobrevida global
• Fatores de risco para distúrbios do SNC após TCTH alogênico e autólogo usando um grupo de controle pareado avaliado prospectivamente
• Eficácia do tratamento para diferentes tipos de distúrbios do SNC

Coleta de dados e plano de análise estatística A coleta de dados será realizada pelo escritório de dados IDWP (Leiden/Holanda). Por meio deste, os dados do paciente e do transplante são relatados diretamente dos centros para o escritório de dados de acordo com as diretrizes do EBMT.

Dados básicos importantes para análise (coletados de Med-A e Med-C para pacientes de caso e controles):

• Sexo do receptor/doador
• Idade do receptor/doador (no TCTH)
• Diagnóstico primário (levando a TCTH)
• Estado da doença primária no momento do TCTH - remissão (parcial ou completa)/recaída/recaída incluindo envolvimento/progressão do SNC, doença estável, desconhecida)
• Radioterapia prévia do SNC
• Tratamento intratecal (antineoplásico) prévio
• Tratamento prévio (antineoplásico) (especialmente 'novas drogas')
• Condições médicas pré-existentes, por ex. doença renal crônica, doença hepática
• Sorostatus do receptor/doador de CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Tipo de transplante (alogênico x autólogo)
• Tipo de doador (MRD vs. doador haploidêntico vs. outro tipo de doador)
• Fonte de células-tronco (CB vs. BM vs. PB)
• Tipo de condicionamento (ex. MAC vs. RIC, contendo fludarabina vs. outro, TBI incl. dose), incluindo detalhes sobre dose absoluta e ajustes de dose de fludarabina
• TCD (sim x não), ATG (sim x não), alemtuzumabe (sim x não) no condicionamento e na inclusão no estudo (dia 0)
• GvHD aguda e crônica (no dia 0, incluindo grau)
• Status de desempenho ECOG em diferentes pontos de tempo
• Infecções concomitantes: por ex. sinusite paranasal, resultados de hemoculturas realizadas durante o episódio de distúrbio do SNC, galactomanana, beta-D-glucana (sangue periférico, LBA etc.)
• Parâmetros de sangue periférico selecionados, por ex. contagem de glóbulos brancos, contagem absoluta de neutrófilos, duração da neutropenia <0,5x109/L, contagem absoluta de linfócitos, contagem de plaquetas, sódio, potássio, cálcio, fosfato, creatinina, nitrogênio ureico, amônia, bilirrubina, concentração de IgG, creatinina, TFG

Dados específicos a serem coletados para pacientes com distúrbios do SNC (consulte também Med-C para casos e apêndice), por exemplo:

• Idade do receptor no início do distúrbio do SNC (dia 0)
• Data de início dos sintomas do distúrbio do SNC
• Tipo de sintomas (ex. convulsões, hemiplegia, paraplegia, paresia, psicose, vómitos, confusão/consciência alterada, febre)
• Data do diagnóstico do distúrbio do SNC (por exemplo, análise do LCR)
• Diagnóstico clínico de infecção do SNC (ex. encefalite, meningite, meningoencefalite, mielite, abscesso, leucoencefalopatia)
• Diagnóstico clínico de distúrbio não infeccioso do SNC (por exemplo, distúrbio metabólico/induzido por drogas, síndrome de encefalopatia posterior reversível, sangramento, trombose, acidente vascular cerebral isquêmico, recidiva do SNC de uma malignidade subjacente)
• Intervalo de tempo entre o TCTH e o início dos sintomas
• Intervalo de tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de distúrbio do SNC
• Profilaxia antimicrobiana antes do início de um distúrbio do SNC
• Nível de probabilidade do tipo de distúrbio do SNC - os centros relatam os testes diagnósticos realizados para fazer um diagnóstico de distúrbio do SNC, incluindo, por exemplo: imagem por ressonância magnética (MRI), espectrometria por ressonância magnética, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT), CT , eletroencefalografia (EEG), análises de LCR, estudos microbiológicos (por exemplo, culturas, PCR, galactomanana, Candida manana, beta-D-glucana, anticorpos em sangue periférico, LCR ou outros materiais, como biópsia cerebral), resultados de autópsia
• Tipo e eficácia do tratamento para o distúrbio do SNC 30 dias após o início (curado x melhorado x estabilizado x piorado x óbito devido a distúrbio do SNC x óbito por outra causa)
• Resultado (vivo ou óbito, incluindo data, causa da morte, morte relacionada a distúrbios do SNC versus outra causa de morte) nos diferentes pontos do estudo

Dados específicos a serem coletados para pacientes sem distúrbio do SNC (consulte também Med-C para controles), por exemplo:

• Intervalo de tempo entre o TCTH e o dia 0 (tempo de inclusão, mesmo atraso entre o transplante e o início do distúrbio do SNC do caso correspondente)
• Data de inclusão no estudo (ou seja, dia 0)
• Idade do destinatário na inclusão no estudo
• Ocorrência de um distúrbio do SNC após a inclusão no estudo
• Profilaxia antimicrobiana antes da inclusão no estudo
• Resultado (vivo ou óbito, incluindo data, causa da morte) nos diferentes pontos do estudo

Análise estatística Métodos estatísticos usados ​​para comparar grupos para desfechos primários e secundários Desfechos primários: estatísticas descritivas serão realizadas para relatar as principais características (e resultado de 30 dias) de pacientes com distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC: frequências absolutas e percentuais serão relatadas para variáveis ​​categóricas; mediana, IQR e intervalo serão usados ​​para variáveis ​​contínuas.

Desfechos secundários: a incidência cumulativa de distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC após o TCTH será estimada pelo método de incidência cumulativa: distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC serão considerados como eventos, enquanto recidiva não do SNC, malignidade secundária não do SNC e morte não SNC será considerada como evento competitivo. A sobrevida global será avaliada por meio de curvas de Kaplan-Meier, e o impacto do desenvolvimento de distúrbios do SNC na sobrevida geral será avaliado por meio de modelos de Cox dependentes do tempo. Para calcular esses endpoints, os dados de todos os pacientes após HSCT serão obtidos dos bancos de dados de pacientes EBMT (por exemplo, Promessa).

A análise dos fatores de risco será realizada por um modelo de regressão logística condicional. Valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. As análises serão realizadas com o software SAS/R v 9.4 ou superior (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).

Métodos para análises adicionais, como análises de subgrupos e análises ajustadas A incidência cumulativa de distúrbios infecciosos e não infecciosos do SNC após HSCT será computada e relatada separadamente para diferentes tipos de transplante (autólogo vs. alogênico - doador aparentado compatível vs. doador haploidêntico vs. outro tipo de dador) e fonte de células estaminais (sangue do cordão vs. medula óssea vs. sangue periférico) de TCTH e para diferentes categorias de idade (adultos vs. pediátricos). Essas comparações serão apresentadas em termos de curvas brutas de incidência cumulativa, e as diferenças entre os grupos serão avaliadas pelo teste de Gray. Análises multivariáveis ​​serão realizadas usando modelos de risco de causa específica. Os modelos de Cox para sobrevida global incluirão distúrbios do SNC como covariáveis ​​dependentes do tempo. Variáveis ​​candidatas para essas análises serão obtidas de uma lista de variáveis ​​predefinidas, incluindo (mas não limitado a) tipo de transplante (alogênico vs. HSCT autólogo), idade, fonte de células-tronco, relação do doador e uso de depleção de células T. Os efeitos potenciais dos centros serão examinados usando efeitos aleatórios.

Fatores de risco para distúrbios do SNC após TCTH alogênico e autólogo serão avaliados por regressão logística multivariada condicional. As variáveis ​​candidatas a esta análise serão obtidas a partir de uma lista de variáveis ​​pré-definidas, incluindo as variáveis ​​de estratificação.

A construção do modelo ocorrerá da seguinte forma: cada variável será avaliada preliminarmente por meio de análises univariáveis. Fatores associados à resposta e significativos ao nível de 20% em análises univariadas serão considerados para inclusão em um modelo multivariado. Os fatores serão retidos se forem significativos ao nível de 5% e os termos de interação incluídos (após a avaliação dos efeitos principais) se forem significativos ao nível de 10% (com possíveis análises de subgrupos correspondentes usadas para ilustrar os efeitos diferenciais).