Forstyrrelser i sentralnervesystemet etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon

For hvert tilfelle pasient (dvs. HSCT-mottaker med CNS-lidelse) to kontrollpasienter (1:2-allokering) bør analyseres prospektivt med sikte på å få mer innsikt i risikofaktorer for CNS-lidelser. Herved bør de to pasientene som senere transplanteres til den tilsvarende pasienten inkluderes som kontroller hvis de overlever og ikke utvikler en CNS-lidelse før inklusjonstidspunktet. Inklusjonstidspunkter for kontroller bør bestemmes ved å bruke samme forsinkelse mellom transplantasjon og utbruddet av CNS-lidelsen hos den tilsvarende pasienten. Kontroller bør også stratifiseres etter senter, HSCT-type (dvs. allogen vs. autolog) og alder (voksne vs. pediatri). Når det gjelder tilfeller med CNS-lidelser, bør kontrollene også evalueres regelmessig frem til siste oppfølging. For å unngå skjevhet og for å estimere forekomsten av smittsomme versus ikke-infeksiøse CNS-lidelser hos autologe og allogene HSCT-mottakere, bør sentrene også rapportere pasienter med CNS-lidelser som ikke er inkludert i denne studien (f.eks. på grunn av mangel på informert samtykke eller viktige Med-A-data). Sentrene blir i tillegg spurt av dataforvaltningskontoret i Leiden/Nederland om disse dataene med jevne mellomrom.

Primære mål

• Kliniske og diagnostiske kjennetegn ved infeksiøse og ikke-infeksiøse CNS-lidelser etter allogen eller autolog HSCT
• Utfall 30 dager etter CNS-lidelse debuterte (kurert vs. forbedret vs. stabilisert vs. forverret vs. døde på grunn av CNS-lidelse vs. døde av annen årsak)

Sekundære mål

• Forekomst, timing og distribusjon av smittsomme og ikke-smittsomme CNS-lidelser etter HSCT
• Påvirkning av utvikling av CNS-lidelser på total overlevelse
• Risikofaktorer for CNS-lidelser etter allogen og autolog HSCT ved bruk av en prospektivt vurdert matchet kontrollgruppe
• Effekt av behandling for ulike typer CNS-lidelser

Datainnsamling og statistisk analyseplan Datainnsamling vil bli utført av IDWP datakontor (Leiden/Nederland). Herved rapporteres pasient- og transplantasjonsdata direkte fra sentrene til datakontoret i henhold til EBMTs retningslinjer.

Viktige grunnleggende data for analyse (samlet inn fra Med-A og Med-C for både case-pasienter og kontroller):

• Mottaker/donorsex
• Mottaker/donoralder (ved HSCT)
• Primærdiagnose (som fører til HSCT)
• Status for primærsykdommen på tidspunktet for HSCT - remisjon (delvis eller fullstendig)/tilbakefall/tilbakefall inkludert CNS-involvering/progresjon, stabil sykdom, ukjent)
• Tidligere CNS-strålebehandling
• Tidligere intratekal (antineoplastisk) behandling
• Tidligere (antineoplastisk) behandling (spesielt "nye legemidler")
• Eksisterende medisinske tilstander, f.eks. kronisk nyresykdom, leversykdom
• Mottaker/donor serostatus av CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Type transplantasjon (allogen vs. autolog)
• Type donor (MRD vs. haploidentisk giver vs. annen donortype)
• Stamcellekilde (CB vs. BM vs. PB)
• Type kondisjonering (f.eks. MAC vs. RIC, fludarabinholdig vs. andre, TBI inkl. dose), inkludert detaljer om absolutt dose og dosejusteringer av fludarabin
• TCD (ja vs. nei), ATG (ja vs. nei), alemtuzumab (ja vs. nei) i kondisjonering og ved studieinkludering (dag 0)
• Akutt og kronisk GvHD (på dag 0, inkludert grad)
• ECOG-ytelsesstatus på forskjellige tidspunkter
• Samtidige infeksjoner: f.eks. paranasal bihulebetennelse, resultater av blodkulturer utført under episoden med CNS-lidelse, galaktomannan, beta-D-glukan (perifert blod, BAL osv.)
• Utvalgte perifere blodparametre, f.eks. antall hvite blodlegemer, absolutt antall nøytrofiler, varighet av nøytropeni <0,5x109/L, absolutt antall lymfocytter, antall blodplater, natrium, kalium, kalsium, fosfat, kreatinin, ureanitrogen, ammoniakk, bilirubin, IgG-konsentrasjon, kreatinin, GFR

Spesifikke data som skal samles inn for pasienter med CNS-lidelser (se også Med-C for tilfeller og vedlegg), f.eks.

• Mottakers alder ved utbruddet av CNS-lidelsen (dag 0)
• Dato for symptomdebut på CNS-lidelsen
• Type symptomer (f.eks. anfall, hemiplegi, paraplegi, pareser, psykose, oppkast, forvirring/endret bevissthet, feber)
• Dato for diagnose av CNS-lidelsen (f.eks. CSF-analyse)
• Klinisk diagnose av CNS-infeksjon (f.eks. encefalitt, meningitt, meningoencefalitt, myelitt, abscess, leukoencefalopati)
• Klinisk diagnose av ikke-infeksiøs CNS-lidelse (f. metabolsk/medikamentindusert lidelse, bakre reversibelt encefalopatisyndrom, blødning, trombose, iskemisk hjerneslag, tilbakefall i CNS av en underliggende malignitet)
• Tidsintervall mellom HSCT og symptomdebut
• Tidsintervall mellom symptomdebut og diagnose av CNS-lidelse
• Antimikrobiell profylakse før utbruddet av en CNS-lidelse
• Sannsynlighetsnivå for typen CNS-lidelse - sentrene rapporterer de diagnostiske testene utført for å stille en diagnose av CNS-lidelse, inkludert: magnetisk resonansavbildning (MRI), MR-spektrometri, positronemisjonstomografi/computertomografi (PET/CT), CT , elektroencefalografi (EEG), CSF-analyser, mikrobiologiske studier (f.eks. kulturer, PCR, galaktomannan, Candida mannan, beta-D-glukan, antistoffer i perifert blod, CSF eller andre materialer som hjernebiopsi), obduksjonsresultater
• Type og effekt av behandling for CNS-lidelsen 30 dager etter utbruddet (helbredt vs. forbedret vs. stabilisert vs. forverret vs. død på grunn av CNS-lidelse vs. død av annen årsak)
• Utfall (levende eller død, inkludert dato, dødsårsak, CNS lidelse-relatert død vs. annen dødsårsak) ved de forskjellige studiepunktene

Spesifikke data som skal samles inn for pasienter uten CNS-lidelse (se også Med-C for kontroller), f.eks.

• Tidsintervall mellom HSCT og dag 0 (inkluderingstidspunkt, samme forsinkelse mellom transplantasjon og CNS-forstyrrelser i det tilsvarende tilfellet)
• Dato for studieinkludering (dvs. dag 0)
• Mottakers alder ved studieinkludering
• Forekomst av en CNS-lidelse etter studieinkludering
• Antimikrobiell profylakse før studieinkludering
• Utfall (levende eller død, inkludert dato, dødsårsak) ved de ulike studiepunktene

Statistisk analyse Statistiske metoder brukt for å sammenligne grupper for primære og sekundære utfall Primære endepunkter: beskrivende statistikk vil bli utført for å rapportere hovedkarakteristikkene (og 30 dagers utfall) til pasienter med infeksiøse og ikke-infeksiøse CNS-lidelser: absolutte og prosentvise frekvenser vil bli rapportert for kategoriske variabler; median, IQR og range vil bli brukt for kontinuerlige variabler.

Sekundære endepunkter: den kumulative forekomsten av infeksiøse og ikke-infeksiøse CNS-lidelser etter HSCT vil bli estimert ved hjelp av den kumulative insidensmetoden: Infeksiøse og ikke-infeksiøse CNS-lidelser vil bli betraktet som hendelser, mens ikke-CNS-tilbakefall, ikke-CNS sekundær malignitet og ikke-CNS død vil bli betraktet som konkurrerende begivenhet. Total overlevelse vil bli vurdert ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver, og virkningen av utviklingen av CNS-lidelser på total overlevelse vil bli vurdert ved bruk av tidsavhengige Cox-modeller. For å beregne disse endepunktene vil dataene til alle pasienter etter HSCT hentes fra EBMT-pasientdatabasene (f. Love).

Risikofaktoranalysen vil bli utført av en betinget logistisk regresjonsmodell. P-verdier <0,05 vil anses som statistisk signifikante. Analysene vil bli utført ved hjelp av programvaren SAS/R v 9.4 eller høyere (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metoder for tilleggsanalyser, som undergruppeanalyser og justerte analyser Den kumulative forekomsten av infeksiøse og ikke-infeksiøse CNS-lidelser etter HSCT vil bli beregnet og rapportert separat for ulike transplantasjonstyper (autolog vs. allogen - matchet relatert donor vs. haploidentisk donor vs. annen donortype), og stamcellekilde (navlestrengsblod vs. benmarg vs. perifert blod) av HSCT og for forskjellige alderskategorier (voksne vs. pediatri). Disse sammenligningene vil bli presentert i form av grove kumulative insidenskurver, og forskjeller mellom grupper vil bli vurdert ved hjelp av Grays test. Multivariable analyser vil bli utført ved bruk av årsaksspesifikke faremodeller. Cox-modeller for total overlevelse vil inkludere CNS-lidelser som tidsavhengige kovariater. Kandidatvariabler for disse analysene vil bli hentet fra en liste over forhåndsdefinerte variabler, inkludert (men ikke begrenset til) type transplantasjon (allogen vs. autolog HSCT), alder, stamcellekilde, donorforhold og bruk av T-celleutarming. Potensielle effekter av sentre vil bli undersøkt ved hjelp av tilfeldige effekter.

Risikofaktorer for CNS-lidelser etter allogen og autolog HSCT vil bli vurdert ved bruk av multivariabel betinget logistisk regresjon. Kandidatvariabler for denne analysen vil bli hentet fra en liste over forhåndsdefinerte variabler, inkludert stratifiseringsvariablene.

Modellbygging vil foregå som følger: hver variabel vil bli foreløpig vurdert ved hjelp av univariable analyser. Faktorer assosiert med responsen og signifikante på 20 % nivå i univariable analyser vil bli vurdert for inkludering i en multivariabel modell. Faktorer beholdes hvis signifikante på 5 %-nivå, og interaksjonsbegreper inkluderes (etter vurdering av hovedeffekter) dersom signifikante på 10 %-nivå (med mulige tilsvarende undergruppeanalyser brukt for å illustrere differensielle effekter).