Poruchy centrálního nervového systému po transplantaci hematopoetických kmenových buněk

Pro každého pacienta (tj. Příjemce HSCT s poruchou CNS) by měli být prospektivně analyzováni dva kontrolní pacienti (rozdělení 1:2) s cílem získat více informací o rizikových faktorech poruch CNS. Dva pacienti transplantovaní následně pacientovi s odpovídajícím případem by tedy měli být zahrnuti jako kontroly, pokud přežijí a nevyvine se u nich porucha CNS až do časového bodu zařazení. Časové body zahrnutí kontrol by měly být stanoveny s použitím stejné prodlevy mezi transplantací a nástupem poruchy CNS u příslušného pacienta. Kontroly by také měly být stratifikovány podle centra, typu HSCT (tj. alogenní vs. autologní) a věk (dospělí vs. pediatričtí). Pokud jde o případy s poruchami CNS, měly by být kontroly také pravidelně vyhodnocovány až do poslední kontroly. Aby se zabránilo zkreslení a aby se přesně odhadl výskyt infekčních vs. neinfekčních poruch CNS u příjemců autologních a alogenních HSCT, měla by centra také hlásit pacienty s poruchami CNS, které nejsou zahrnuty do této studie (např. kvůli nedostatku informovaného souhlasu nebo nezbytných údajů Med-A). Centra jsou navíc pravidelně žádána o tato data kanceláří správy dat v Leidenu/Nizozemí.

Primární cíle

• Klinické a diagnostické charakteristiky infekčních a neinfekčních poruch CNS po alogenní nebo autologní HSCT
• Výsledek 30 dní po nástupu poruchy CNS (vyléčení vs. zlepšení vs. stabilizovaný vs. zhoršený vs. zemřel na poruchu CNS vs. zemřel z jiné příčiny)

Sekundární cíle

• Incidence, načasování a distribuce infekčních a neinfekčních poruch CNS po HSCT
• Vliv rozvoje poruch CNS na celkové přežití
• Rizikové faktory pro poruchy CNS po alogenní a autologní HSCT pomocí prospektivně hodnocené odpovídající kontrolní skupiny
• Účinnost léčby různých typů poruch CNS

Sběr dat a plán statistické analýzy Sběr dat bude provádět datová kancelář IDWP (Leiden/Nizozemsko). Údaje o pacientech a transplantacích jsou tak hlášeny přímo z center do datové kanceláře podle pokynů EBMT.

Důležitá základní data pro analýzu (shromážděná z Med-A a Med-C pro případové pacienty i kontroly):

• Sex příjemce/dárce
• Věk příjemce/dárce (v HSCT)
• Primární diagnóza (vedoucí k HSCT)
• Stav primárního onemocnění v době HSCT - remise (částečná nebo úplná)/relaps/relaps včetně postižení/progrese CNS, stabilní onemocnění, neznámé)
• Předchozí radioterapie CNS
• Předchozí intratekální (antineoplastická) léčba
• Předchozí (antineoplastická) léčba (zejména „nové léky“)
• Již existující zdravotní stavy, např. chronické onemocnění ledvin, onemocnění jater
• Sérostatus příjemce/dárce CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Typ transplantace (alogenní vs. autologní)
• Typ dárce (MRD vs. haploidentický dárce vs. jiný typ dárce)
• Zdroj kmenových buněk (CB vs. BM vs. PB)
• Typ úpravy (např. MAC vs. RIC, fludarabin obsahující vs. ostatní, TBI vč. dávka), včetně podrobností o absolutní dávce a úpravách dávky fludarabinu
• TCD (ano vs. ne), ATG (ano vs. ne), alemtuzumab (ano vs. ne) při kondicionování a při zařazení do studie (den 0)
• Akutní a chronická GvHD (v den 0, včetně stupně)
• Stav výkonu ECOG v různých časových bodech
• Doprovodné infekce: např. paranazální sinusitida, výsledky hemokultur provedených při epizodě poruchy CNS, galaktomannan, beta-D-glukan (periferní krev, BAL aj.)
• Vybrané parametry periferní krve, např. počet bílých krvinek, absolutní počet neutrofilů, trvání neutropenie <0,5x109/l, absolutní počet lymfocytů, počet krevních destiček, sodík, draslík, vápník, fosfát, kreatinin, močovinový dusík, amoniak, bilirubin, koncentrace IgG, kreatinin, GFR

Specifické údaje, které mají být shromažďovány u pacientů s poruchami CNS (viz také Med-C pro případy a přílohu), např.:

• Věk příjemce při nástupu poruchy CNS (den 0)
• Datum nástupu příznaků poruchy CNS
• Typ příznaků (např. záchvaty, hemiplegie, paraplegie, paréza, psychóza, zvracení, zmatenost/změna vědomí, horečka)
• Datum diagnózy poruchy CNS (např. CSF analýza)
• Klinická diagnóza infekce CNS (např. encefalitida, meningitida, meningoencefalitida, myelitida, absces, leukoencefalopatie)
• Klinická diagnóza neinfekční poruchy CNS (např. metabolická/léky vyvolaná porucha, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie, krvácení, trombóza, ischemická cévní mozková příhoda, relaps CNS základního maligního onemocnění)
• Časový interval mezi HSCT a nástupem symptomů
• Časový interval mezi nástupem symptomů a diagnózou poruchy CNS
• Antimikrobiální profylaxe před propuknutím poruchy CNS
• Míra pravděpodobnosti typu poruchy CNS - centra hlásí diagnostické testy provedené k diagnóze poruchy CNS včetně např.: zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), MRI spektrometrie, pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie (PET/CT), CT , elektroencefalografie (EEG), CSF analýzy, mikrobiologické studie (např. kultury, PCR, galaktomannan, Candida mannan, beta-D-glukan, protilátky v periferní krvi, CSF nebo jiných materiálech, jako je biopsie mozku), výsledky pitvy
• Typ a účinnost léčby poruchy CNS 30 dní po nástupu (vyléčená vs. zlepšená vs. stabilizovaná vs. zhoršená vs. zemřela na poruchu CNS vs. zemřela z jiné příčiny)
• Výsledek (živý nebo úmrtí, včetně data, příčiny smrti, úmrtí související s poruchou CNS vs. jiná příčina smrti) v různých bodech studie

Specifické údaje, které mají být shromažďovány u pacientů bez poruchy CNS (viz také Med-C pro kontroly), např.:

• Časový interval mezi HSCT a dnem 0 (časový bod zařazení, stejné zpoždění mezi transplantací a nástupem poruchy CNS u odpovídajícího případu)
• Datum zařazení do studie (tj. den 0)
• Věk příjemce při zařazení do studia
• Výskyt poruchy CNS po zařazení do studie
• Antimikrobiální profylaxe před zařazením do studie
• Výsledek (živý nebo mrtvý, včetně data, příčiny smrti) v různých bodech studie

Statistická analýza Statistické metody používané k porovnání skupin pro primární a sekundární výsledky Primární cílové parametry: budou provedeny deskriptivní statistiky, aby byly uvedeny hlavní charakteristiky (a 30denní výsledek) pacientů s infekčními a neinfekčními poruchami CNS: budou uvedeny absolutní a procentuální frekvence pro kategorické proměnné; medián, IQR a rozsah budou použity pro spojité proměnné.

Sekundární cíle: kumulativní incidence infekčních a neinfekčních poruch CNS po HSCT bude odhadnuta metodou kumulativní incidence: infekční a neinfekční poruchy CNS budou považovány za události, zatímco relapsy mimo CNS, sekundární malignita mimo CNS a smrt mimo CNS bude považována za konkurenční událost. Celkové přežití bude hodnoceno pomocí Kaplanových-Meierových křivek a dopad rozvoje poruch CNS na celkové přežití bude hodnocen pomocí časově závislých Coxových modelů. Pro výpočet těchto koncových bodů budou data všech pacientů po HSCT získána z databází pacientů EBMT (např. Slib).

Analýza rizikových faktorů bude provedena modelem podmíněné logistické regrese. P-hodnoty <0,05 budou považovány za statisticky významné. Analýzy budou provedeny pomocí softwaru SAS/R v 9.4 nebo vyšší (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metody pro další analýzy, jako jsou podskupinové analýzy a upravené analýzy Kumulativní výskyt infekčních a neinfekčních poruch CNS po HSCT bude vypočítán a uveden samostatně pro různé typy transplantací (autologní vs. alogenní – odpovídající příbuzný dárce vs. haploidentický dárce vs. jiný typ dárce) a zdroj kmenových buněk (pupečníková krev vs. kostní dřeň vs. periferní krev) HSCT a pro různé věkové kategorie (dospělí vs. pediatrie). Tato srovnání budou prezentována z hlediska hrubých kumulativních křivek výskytu a rozdíly mezi skupinami budou hodnoceny pomocí Grayova testu. Analýzy s více proměnnými budou provedeny pomocí modelů nebezpečí specifických pro příčinu. Coxovy modely celkového přežití budou zahrnovat poruchy CNS jako časově závislé kovariáty. Kandidátské proměnné pro tyto analýzy budou získány ze seznamu předem definovaných proměnných, včetně (ale bez omezení) typu transplantátu (alogenní vs. autologní HSCT), věku, zdroje kmenových buněk, vztahu dárce a použití deplece T buněk. Potenciální efekty center budou zkoumány pomocí náhodných efektů.

Rizikové faktory pro poruchy CNS po alogenní a autologní HSCT budou hodnoceny pomocí multivariabilní podmíněné logistické regrese. Kandidátské proměnné pro tuto analýzu budou získány ze seznamu předdefinovaných proměnných, včetně stratifikačních proměnných.

Sestavení modelu bude probíhat následovně: každá proměnná bude předběžně posouzena pomocí jednorozměrných analýz. Faktory spojené s odpovědí a významné na 20% úrovni v univariabilních analýzách budou zváženy pro zahrnutí do multivariabilního modelu. Faktory budou zachovány, pokud jsou významné na 5% úrovni, a interakční termíny zahrnuty (po posouzení hlavních účinků), pokud jsou významné na 10% úrovni (s možnými odpovídajícími podskupinovými analýzami použitými k ilustraci rozdílných účinků).