Störningar i centrala nervsystemet efter hematopoetisk stamcellstransplantation

För varje patientfall (dvs. HSCT-mottagare med CNS-störning) två kontrollpatienter (fördelning 1:2) bör analyseras prospektivt i syfte att få mer insikt om riskfaktorer för CNS-störningar. Härmed bör de två patienter som därefter transplanteras till motsvarande fallpatient inkluderas som kontroller om de överlever och inte utvecklar en CNS-störning förrän tidpunkten för inklusionen. Inklusionstider för kontroller bör bestämmas genom att använda samma fördröjning mellan transplantation och uppkomsten av CNS-störningen hos motsvarande fallpatient. Kontroller bör också stratifieras efter centrum, HSCT-typ (dvs. allogen vs. autolog) och ålder (vuxna vs. pediatrik). När det gäller fall med CNS-störningar bör kontrollerna också utvärderas regelbundet fram till sista uppföljning. För att undvika partiskhet och för att uppskatta förekomsten av infektiösa kontra icke-infektiösa CNS-störningar hos autologa och allogena HSCT-mottagare bör centra också rapportera patienter med CNS-störningar som inte ingår i denna studie (t.ex. på grund av brist på informerat samtycke eller väsentliga Med-A-data). Centern tillfrågas dessutom regelbundet av datahanteringskontoret i Leiden/Nederländerna om dessa uppgifter.

Primära mål

• Kliniska och diagnostiska egenskaper hos infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar efter allogen eller autolog HSCT
• Utfall 30 dagar efter CNS-störning debut (botad vs. förbättrad vs. stabiliserad vs. försämrad vs. dö på grund av CNS-störning vs. död av annan orsak)

Sekundära mål

• Förekomst, timing och distribution av infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar efter HSCT
• Inverkan av utvecklingen av CNS-störningar på den totala överlevnaden
• Riskfaktorer för CNS-störningar efter allogen och autolog HSCT med en prospektivt utvärderad matchad kontrollgrupp
• Effekt av behandling för olika typer av CNS-störningar

Datainsamling och statistisk analysplan Datainsamling kommer att utföras av IDWP:s datakontor (Leiden/Nederländerna). Härigenom rapporteras patient- och transplantationsdata direkt från centra till datakontoret enligt EBMT:s riktlinjer.

Viktig basdata för analys (insamlad från Med-A och Med-C för både fallpatienter och kontroller):

• Mottagare/givare sex
• Mottagarens/givarens ålder (vid HSCT)
• Primär diagnos (som leder till HSCT)
• Status för den primära sjukdomen vid tidpunkten för HSCT - remission (partiell eller fullständig)/återfall/återfall inklusive CNS-inblandning/progression, stabil sjukdom, okänd)
• Tidigare CNS-strålbehandling
• Föregående intratekal (antineoplastisk) behandling
• Tidigare (antineoplastisk) behandling (särskilt "nya läkemedel")
• Redan existerande medicinska tillstånd, t.ex. kronisk njursjukdom, leversjukdom
• Mottagare/givare serostatus av CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Typ av transplantation (allogen vs. autolog)
• Typ av donator (MRD vs. haploidentisk donator vs. annan donatortyp)
• Stamcellskälla (CB vs. BM vs. PB)
• Typ av konditionering (t.ex. MAC vs. RIC, fludarabin-innehållande vs. annan, TBI inkl. dos), inklusive information om absolut dos och dosjusteringar av fludarabin
• TCD (ja vs. nej), ATG (ja vs. nej), alemtuzumab (ja vs. nej) vid konditionering och vid studieinkludering (dag 0)
• Akut och kronisk GvHD (vid dag 0, inklusive grad)
• ECOG-prestandastatus vid olika tidpunkter
• Samtidiga infektioner: t.ex. paranasal bihåleinflammation, resultat av blododlingar utförda under episoden av CNS-störning, galaktomannan, beta-D-glukan (perifert blod, BAL etc.)
• Utvalda perifera blodparametrar, t.ex. antal vita blodkroppar, absolut antal neutrofiler, varaktighet av neutropeni <0,5x109/L, absolut antal lymfocyter, antal blodplättar, natrium, kalium, kalcium, fosfat, kreatinin, ureakväve, ammoniak, bilirubin, IgG-koncentration, kreatinin, GFR

Specifika data som ska samlas in för patienter med CNS-störningar (se även Med-C för fall och bilaga), t.ex.:

• Mottagarens ålder vid början av CNS-störningen (dag 0)
• Datum för symptomdebut av CNS-störningen
• Typ av symtom (t.ex. anfall, hemiplegi, paraplegi, pares, psykos, kräkningar, förvirring/förändrat medvetande, feber)
• Datum för diagnos av CNS-störningen (t.ex. CSF-analys)
• Klinisk diagnos av CNS-infektion (t.ex. encefalit, meningit, meningoencefalit, myelit, abscess, leukoencefalopati)
• Klinisk diagnos av icke-infektiös CNS-störning (t.ex. metabolisk/läkemedelsinducerad störning, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, blödning, trombos, ischemisk stroke, återfall i CNS av en underliggande malignitet)
• Tidsintervall mellan HSCT och symptomdebut
• Tidsintervall mellan symptomdebut och diagnos av CNS-störning
• Antimikrobiell profylax före uppkomsten av en CNS-störning
• Sannolikhetsnivå för typen av CNS-störning - centra rapporterar de diagnostiska tester som utförts för att ställa en diagnos av CNS-störning inklusive: magnetisk resonanstomografi (MRT), MRT-spektrometri, positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT), CT , elektroencefalografi (EEG), CSF-analyser, mikrobiologiska studier (t.ex. kulturer, PCR, galaktomannan, Candida mannan, beta-D-glukan, antikroppar i perifert blod, CSF eller andra material såsom hjärnbiopsi), obduktionsresultat
• Typ och effekt av behandling för CNS-störningen 30 dagar efter debut (botad vs. förbättrad vs. stabiliserad vs. försämrad vs. dö på grund av CNS-störning vs. dö av annan orsak)
• Utfall (vid levande eller död, inklusive datum, dödsorsak, CNS-störningsrelaterad död kontra annan dödsorsak) vid de olika studiepunkterna

Specifika data som ska samlas in för patienter utan CNS-störning (se även Med-C för kontroller), t.ex.:

• Tidsintervall mellan HSCT och dag 0 (tidpunkt för inkludering, samma fördröjning mellan transplantation och CNS-störning i motsvarande fall)
• Datum för inkludering av studien (dvs. dag 0)
• Mottagarens ålder vid studieinkludering
• Förekomst av en CNS-störning efter studieinkludering
• Antimikrobiell profylax före studieinkludering
• Utfall (vid levande eller död, inklusive datum, dödsorsak) vid de olika studiepunkterna

Statistisk analys Statistiska metoder som används för att jämföra grupper för primära och sekundära resultat Primära effektmått: beskrivande statistik kommer att utföras för att rapportera de viktigaste egenskaperna (och 30 dagars utfall) för patienter med infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar: absoluta och procentuella frekvenser kommer att rapporteras för kategoriska variabler; median, IQR och intervall kommer att användas för kontinuerliga variabler.

Sekundära effektmått: den kumulativa förekomsten av infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar efter HSCT kommer att uppskattas med den kumulativa incidensmetoden: infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar kommer att betraktas som händelser, medan icke-CNS-relaps, icke-CNS sekundär malignitet och icke-CNS-död kommer att betraktas som en konkurrerande händelse. Total överlevnad kommer att bedömas med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor, och effekten av utvecklingen av CNS-störningar på total överlevnad kommer att bedömas med hjälp av tidsberoende Cox-modeller. För att beräkna dessa endpoints kommer data från alla patienter efter HSCT att hämtas från EBMT patientdatabaser (t.ex. Löfte).

Riskfaktoranalysen kommer att utföras av en betingad logistisk regressionsmodell. P-värden <0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Analyserna kommer att utföras med hjälp av programvaran SAS/R v 9.4 eller högre (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metoder för ytterligare analyser, såsom subgruppsanalyser och justerade analyser Den kumulativa förekomsten av infektiösa och icke-infektiösa CNS-störningar efter HSCT kommer att beräknas och rapporteras separat för olika transplantationstyper (autolog vs. allogen - matchad relaterad donator vs. haploidentisk donator vs. annan donatortyp), och stamcellskälla (navelsträngsblod vs benmärg vs. perifert blod) av HSCT och för olika ålderskategorier (vuxna vs. pediatrik). Dessa jämförelser kommer att presenteras i termer av grova kumulativa incidenskurvor, och skillnader mellan grupper kommer att bedömas med hjälp av Grays test. Multivariabla analyser kommer att utföras med hjälp av orsaksspecifika riskmodeller. Cox-modeller för total överlevnad kommer att inkludera CNS-störningar som tidsberoende kovariater. Kandidatvariabler för dessa analyser kommer att erhållas från en lista över fördefinierade variabler, inklusive (men inte begränsat till) typ av transplantation (allogen kontra autolog HSCT), ålder, stamcellskälla, donatorförhållande och användning av T-cellsutarmning. Potentiella effekter av centra kommer att undersökas med hjälp av slumpmässiga effekter.

Riskfaktorer för CNS-störningar efter allogen och autolog HSCT kommer att bedömas med hjälp av multivariabel betingad logistisk regression. Kandidatvariabler för denna analys kommer att erhållas från en lista med fördefinierade variabler, inklusive stratifieringsvariablerna.

Modellbyggandet kommer att gå till enligt följande: varje variabel kommer att bedömas preliminärt med hjälp av univariabla analyser. Faktorer associerade med responsen och signifikanta på 20%-nivån i univariabla analyser kommer att övervägas för inkludering i en multivariabel modell. Faktorer bibehålls om de är signifikanta på 5 %-nivån och interaktionstermer inkluderas (efter bedömning av huvudeffekter) om de är signifikanta på 10 %-nivå (med eventuellt motsvarande undergruppsanalyser som används för att illustrera differentiella effekter).