Erkrankungen des zentralen Nervensystems nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

Für jeden Patientenfall (d.h. HSZT-Empfänger mit ZNS-Erkrankung) sollten zwei Kontrollpatienten (1:2-Zuordnung) prospektiv mit dem Ziel analysiert werden, mehr Einblicke in Risikofaktoren für ZNS-Erkrankungen zu erhalten. Dabei sollten die beiden Patienten, die im Anschluss an den entsprechenden Fallpatienten transplantiert werden, als Kontrollen eingeschlossen werden, wenn sie überleben und bis zum Einschlusszeitpunkt keine ZNS-Erkrankung entwickeln. Die Einschlusszeitpunkte der Kontrollen sollten unter Verwendung der gleichen Verzögerung zwischen der Transplantation und dem Einsetzen der ZNS-Erkrankung des entsprechenden Fallpatienten bestimmt werden. Die Kontrollen sollten auch nach Zentrum, HSCT-Typ (d. h. allogen vs. autolog) und Alter (Erwachsene vs. Kinder). Wie bei Fällen mit ZNS-Störungen sollten auch die Kontrollen bis zur letzten Nachsorge regelmäßig evaluiert werden. Um Verzerrungen zu vermeiden und die Inzidenz von infektiösen vs. nicht-infektiösen ZNS-Erkrankungen bei autologen und allogenen HSZT-Empfängern genau abzuschätzen, sollten die Zentren auch Patienten mit ZNS-Erkrankungen melden, die nicht in dieser Studie enthalten sind (z. aufgrund fehlender Einverständniserklärung oder wesentlicher Med-A-Daten). Die Zentren werden zusätzlich regelmäßig vom Datenmanagementbüro in Leiden/Niederlande nach diesen Daten gefragt.

Hauptziele

• Klinische und diagnostische Merkmale infektiöser und nicht-infektiöser ZNS-Erkrankungen nach allogener oder autologer HSZT
• Ergebnis 30 Tage nach Beginn der ZNS-Störung (geheilt vs. gebessert vs. stabilisiert vs. verschlechtert vs. gestorben aufgrund einer ZNS-Störung vs. gestorben durch andere Ursache)

Sekundäre Ziele

• Häufigkeit, Zeitpunkt und Verteilung von infektiösen und nicht-infektiösen ZNS-Erkrankungen nach HSZT
• Einfluss der Entwicklung von ZNS-Erkrankungen auf das Gesamtüberleben
• Risikofaktoren für ZNS-Erkrankungen nach allogener und autologer HSCT unter Verwendung einer prospektiv bewerteten gematchten Kontrollgruppe
• Wirksamkeit der Behandlung verschiedener Arten von ZNS-Erkrankungen

Datenerhebung & statistischer Analyseplan Die Datenerhebung erfolgt durch das Datenbüro des IDWP (Leiden/Niederlande). Dabei werden Patienten- und Transplantatdaten gemäß EBMT-Richtlinien direkt aus den Zentren an die Datenstelle gemeldet.

Wichtige Basisdaten für die Analyse (erhoben aus Med-A und Med-C für Fallpatienten und Kontrollen):

• Empfänger/Spender-Geschlecht
• Alter des Empfängers/Spenders (am HSCT)
• Primärdiagnose (führt zu HSCT)
• Status der Primärerkrankung zum Zeitpunkt der HSZT – Remission (teilweise oder vollständig)/Schub/Schub einschließlich ZNS-Beteiligung/Progression, stabile Erkrankung, unbekannt)
• Vorherige ZNS-Strahlentherapie
• Vorherige intrathekale (antineoplastische) Behandlung
• Vorherige (antineoplastische) Behandlung (insbesondere „neuartige Arzneimittel“)
• Vorerkrankungen, z.B. chronische Nierenerkrankung, Lebererkrankung
• Empfänger-/Spender-Serostatus von CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Art der Transplantation (allogen vs. autolog)
• Art des Spenders (MRD vs. haploidentischer Spender vs. anderer Spendertyp)
• Stammzellquelle (CB vs. BM vs. PB)
• Art der Konditionierung (z. MAC vs. RIC, fludarabinhaltig vs. andere, TBI inkl. Dosis), einschließlich Angaben zur absoluten Dosis und zu Dosisanpassungen von Fludarabin
• TCD (ja vs. nein), ATG (ja vs. nein), Alemtuzumab (ja vs. nein) in Konditionierung und bei Studieneinschluss (Tag 0)
• Akute und chronische GvHD (am Tag 0, einschließlich Grad)
• ECOG-Leistungsstatus zu verschiedenen Zeitpunkten
• Begleitinfektionen: z.B. Nasennebenhöhlenentzündung, Ergebnisse von Blutkulturen, die während der Episode einer ZNS-Störung durchgeführt wurden, Galactomannan, Beta-D-Glucan (peripheres Blut, BAL usw.)
• Ausgewählte periphere Blutparameter, z.B. Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl, Dauer der Neutropenie < 0,5 x 109/l, absolute Lymphozytenzahl, Thrombozytenzahl, Natrium, Kalium, Calcium, Phosphat, Kreatinin, Harnstoffstickstoff, Ammoniak, Bilirubin, IgG-Konzentration, Kreatinin, GFR

Spezifische Daten, die für Patienten mit ZNS-Erkrankungen erhoben werden müssen (siehe auch Med-C für Fälle und Anhang), z. B.:

• Alter des Empfängers bei Beginn der ZNS-Störung (Tag 0)
• Datum des Symptombeginns der ZNS-Störung
• Art der Symptome (z. Krampfanfälle, Hemiplegie, Paraplegie, Parese, Psychose, Erbrechen, Verwirrung/Bewusstseinsstörungen, Fieber)
• Datum der Diagnose der ZNS-Störung (z. Liquoranalyse)
• Klinische Diagnose einer ZNS-Infektion (z. Enzephalitis, Meningitis, Meningoenzephalitis, Myelitis, Abszess, Leukenzephalopathie)
• Klinische Diagnose einer nicht infektiösen ZNS-Erkrankung (z. Stoffwechsel-/medikamenteninduzierte Störung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Blutung, Thrombose, ischämischer Schlaganfall, ZNS-Rezidiv einer zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung)
• Zeitintervall zwischen HSZT und Symptombeginn
• Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Diagnose einer ZNS-Störung
• Antimikrobielle Prophylaxe vor Beginn einer ZNS-Störung
• Wahrscheinlichkeitsgrad der Art der ZNS-Störung – die Zentren berichten über die diagnostischen Tests, die durchgeführt wurden, um eine Diagnose der ZNS-Störung zu stellen, einschließlich z , Elektroenzephalographie (EEG), Liquoranalysen, mikrobiologische Untersuchungen (z. B. Kulturen, PCR, Galactomannan, Candida Mannan, Beta-D-Glucan, Antikörper im peripheren Blut, Liquor oder andere Materialien wie Hirnbiopsie), Autopsieergebnisse
• Art und Wirksamkeit der Behandlung der ZNS-Störung 30 Tage nach Beginn (geheilt vs. gebessert vs. stabilisiert vs. verschlechtert vs. gestorben aufgrund einer ZNS-Störung vs. gestorben aus anderer Ursache)
• Ergebnis (lebend oder Tod, einschließlich Datum, Todesursache, Tod im Zusammenhang mit einer ZNS-Störung vs. andere Todesursache) zu den verschiedenen Studienzeitpunkten

Spezifische Daten, die für Patienten ohne ZNS-Störung erhoben werden müssen (siehe auch Med-C für Kontrollen), z. B.:

• Zeitintervall zwischen HSCT und Tag 0 (Einschlusszeitpunkt, gleiche Verzögerung zwischen Transplantation und Beginn der ZNS-Störung des entsprechenden Falls)
• Datum des Studieneinschlusses (d.h. Tag 0)
• Alter des Empfängers bei Studieneinschluss
• Auftreten einer ZNS-Störung nach Studieneinschluss
• Antimikrobielle Prophylaxe vor Studieneinschluss
• Ergebnis (lebend oder tot, einschließlich Datum, Todesursache) zu den verschiedenen Studienzeitpunkten

Statistische Analyse Statistische Methoden zum Vergleich von Gruppen für primäre und sekundäre Endpunkte Primäre Endpunkte: Es werden deskriptive Statistiken durchgeführt, um die Hauptmerkmale (und das 30-Tage-Ergebnis) von Patienten mit infektiösen und nicht-infektiösen ZNS-Erkrankungen zu melden: Es werden absolute und prozentuale Häufigkeiten angegeben für kategoriale Variablen; Median, IQR und Bereich werden für kontinuierliche Variablen verwendet.

Sekundäre Endpunkte: Die kumulative Inzidenz von infektiösen und nicht-infektiösen ZNS-Erkrankungen nach HSZT wird durch die Methode der kumulativen Inzidenz geschätzt: Infektiöse und nicht-infektiöse ZNS-Erkrankungen werden als Ereignisse betrachtet, während Nicht-ZNS-Rezidive, Nicht-ZNS-Sekundärmalignome und Nicht-ZNS-Tod wird als konkurrierendes Ereignis betrachtet. Das Gesamtüberleben wird anhand von Kaplan-Meier-Kurven bewertet, und der Einfluss der Entwicklung von ZNS-Erkrankungen auf das Gesamtüberleben wird anhand von zeitabhängigen Cox-Modellen bewertet. Zur Berechnung dieser Endpunkte werden die Daten aller Patienten nach HSZT aus den EBMT-Patientendatenbanken (z. Versprechen).

Die Risikofaktoranalyse wird durch ein bedingtes logistisches Regressionsmodell durchgeführt. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Die Analysen werden mit der Software SAS/R v 9.4 oder höher (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.

Methoden für zusätzliche Analysen, wie Subgruppenanalysen und adjustierte Analysen Die kumulative Inzidenz infektiöser und nicht-infektiöser ZNS-Erkrankungen nach HSZT wird berechnet und getrennt für verschiedene Transplantationsarten (autolog vs. allogen – passender verwandter Spender vs. haploidentischer Spender vs. anderer Spendertyp) und Stammzellquelle (Nabelschnurblut vs. Knochenmark vs. peripheres Blut) der HSZT und für verschiedene Alterskategorien (Erwachsene vs. Kinder). Diese Vergleiche werden in Form von groben kumulativen Inzidenzkurven dargestellt, und die Unterschiede zwischen den Gruppen werden unter Verwendung des Gray-Tests bewertet. Multivariable Analysen werden unter Verwendung von ursachenspezifischen Gefährdungsmodellen durchgeführt. Cox-Modelle für das Gesamtüberleben werden ZNS-Erkrankungen als zeitabhängige Kovariaten umfassen. Kandidatenvariablen für diese Analysen werden aus einer Liste vordefinierter Variablen erhalten, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Art der Transplantation (allogene vs. autologe HSCT), Alter, Stammzellquelle, Spenderbeziehung und Verwendung von T-Zell-Depletion. Mögliche Wirkungen von Zentren werden anhand von Zufallseffekten untersucht.

Risikofaktoren für ZNS-Erkrankungen nach allogener und autologer HSZT werden mittels multivariabler bedingter logistischer Regression bewertet. Kandidatenvariablen für diese Analyse werden aus einer Liste vordefinierter Variablen erhalten, einschließlich der Schichtungsvariablen.

Die Modellbildung wird wie folgt ablaufen: Jede Variable wird vorläufig mit univariablen Analysen bewertet. Faktoren, die mit dem Ansprechen in Zusammenhang stehen und in univariablen Analysen auf dem 20 %-Niveau signifikant sind, werden für die Einbeziehung in ein multivariables Modell in Betracht gezogen. Faktoren werden beibehalten, wenn sie auf dem 5 %-Niveau signifikant sind, und Wechselwirkungsterme werden (nach Bewertung der Haupteffekte) eingeschlossen, wenn sie auf einem 10 %-Niveau signifikant sind (mit möglichen entsprechenden Untergruppenanalysen, die verwendet werden, um unterschiedliche Effekte zu veranschaulichen).