Trastornos del sistema nervioso central posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas

Para cada caso de paciente (es decir, Receptor de HSCT con un trastorno del SNC) dos pacientes de control (asignación 1:2) deben analizarse prospectivamente con el objetivo de obtener más información sobre los factores de riesgo de los trastornos del SNC. Por la presente, los dos pacientes trasplantados posteriormente al caso correspondiente deben incluirse como controles si sobreviven y no desarrollan un trastorno del SNC hasta el momento de la inclusión. Los puntos temporales de inclusión de los controles deben determinarse utilizando el mismo retraso entre el trasplante y el inicio del trastorno del SNC del paciente caso correspondiente. Los controles también deben estratificarse por centro, tipo de HSCT (es decir, alogénico frente a autólogo) y la edad (adultos frente a pediátricos). En cuanto a los casos con trastornos del SNC, los controles también deben evaluarse periódicamente hasta el último control. Para evitar sesgos y estimar con precisión la incidencia de trastornos del SNC infecciosos frente a no infecciosos en receptores de TCMH autólogo y alogénico, los centros también deben informar sobre los pacientes con trastornos del SNC no incluidos en este estudio (p. debido a la falta de consentimiento informado o datos esenciales de Med-A). Además, la oficina de gestión de datos en Leiden/Países Bajos solicita a los centros estos datos de forma regular.

Objetivos principales

• Características clínicas y diagnósticas de los trastornos infecciosos y no infecciosos del SNC después de un TCMH alogénico o autólogo
• Resultado 30 días después del inicio del trastorno del SNC (curado, mejorado, estabilizado, empeorado, muerto debido al trastorno del SNC, muerto por otra causa)

Objetivos secundarios

• Incidencia, momento y distribución de los trastornos infecciosos y no infecciosos del SNC después del TCMH
• Impacto del desarrollo de trastornos del SNC en la supervivencia global
• Factores de riesgo para trastornos del SNC después de HSCT alogénico y autólogo utilizando un grupo de control emparejado evaluado prospectivamente
• Eficacia del tratamiento para diferentes tipos de trastornos del SNC

Plan de recopilación de datos y análisis estadístico La recopilación de datos será realizada por la oficina de datos de IDWP (Leiden/Países Bajos). Por la presente, los datos de pacientes y trasplantes se informan directamente desde los centros a la oficina de datos de acuerdo con las pautas de la EBMT.

Datos básicos importantes para el análisis (recolectados de Med-A y Med-C para pacientes de casos y controles):

• Sexo del receptor/donante
• Edad del receptor/donante (en el TCMH)
• Diagnóstico primario (que conduce a HSCT)
• Estado de la enfermedad primaria en el momento del TCMH: remisión (parcial o completa)/recaída/recaída incluida la afectación/progresión del SNC, enfermedad estable, desconocido)
• Radioterapia previa del SNC
• Tratamiento intratecal (antineoplásico) previo
• Tratamiento previo (antineoplásico) (especialmente 'fármacos nuevos')
• Condiciones médicas preexistentes, p. enfermedad renal crónica, enfermedad hepática
• Estado serológico del receptor/donante de CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Tipo de trasplante (alogénico vs. autólogo)
• Tipo de donante (MRD vs donante haploidéntico vs otro tipo de donante)
• Fuente de células madre (CB vs. BM vs. PB)
• Tipo de condicionamiento (por ej. MAC frente a RIC, que contienen fludarabina frente a otros, TBI incl. dosis), incluidos detalles sobre la dosis absoluta y los ajustes de dosis de fludarabina
• TCD (sí frente a no), ATG (sí frente a no), alemtuzumab (sí frente a no) en el acondicionamiento y en la inclusión en el estudio (día 0)
• EICH aguda y crónica (en el día 0, incluido el grado)
• Estado funcional de ECOG en diferentes momentos
• Infecciones concomitantes: p. sinusitis paranasal, resultados de hemocultivos realizados durante el episodio de trastorno del SNC, galactomanano, beta-D-glucano (sangre periférica, BAL, etc.)
• Parámetros de sangre periférica seleccionados, p. recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, duración de la neutropenia <0,5x109/L, recuento absoluto de linfocitos, recuento de plaquetas, sodio, potasio, calcio, fosfato, creatinina, nitrógeno ureico, amoníaco, bilirrubina, concentración de IgG, creatinina, GFR

Datos específicos a recopilar para pacientes con trastornos del SNC (ver también Med-C para casos y apéndice), por ejemplo:

• Edad del receptor al inicio del trastorno del SNC (día 0)
• Fecha de inicio de los síntomas del trastorno del SNC
• Tipo de síntomas (por ej. convulsiones, hemiplejía, paraplejía, paresia, psicosis, vómitos, confusión/alteración de la conciencia, fiebre)
• Fecha de diagnóstico del trastorno del SNC (p. análisis de LCR)
• Diagnóstico clínico de infección del SNC (p. encefalitis, meningitis, meningoencefalitis, mielitis, absceso, leucoencefalopatía)
• Diagnóstico clínico de trastorno del SNC no infeccioso (p. trastorno metabólico/inducido por fármacos, síndrome de encefalopatía posterior reversible, hemorragia, trombosis, accidente cerebrovascular isquémico, recaída en el SNC de una neoplasia maligna subyacente)
• Intervalo de tiempo entre el TCMH y el inicio de los síntomas
• Intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico del trastorno del SNC
• Profilaxis antimicrobiana antes del inicio de un trastorno del SNC
• Nivel de probabilidad del tipo de trastorno del SNC: los centros informan las pruebas diagnósticas realizadas para hacer un diagnóstico de trastorno del SNC, por ejemplo: resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de RM, tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT), TC , electroencefalografía (EEG), análisis de LCR, estudios microbiológicos (p. ej., cultivos, PCR, galactomanano, Candida manano, beta-D-glucano, anticuerpos en sangre periférica, LCR u otros materiales como biopsia cerebral), resultados de autopsias
• Tipo y eficacia del tratamiento para el trastorno del SNC 30 días después del inicio (curado, mejorado, estabilizado, empeorado, muerto debido al trastorno del SNC, muerto por otra causa)
• Resultado (vivo o muerto, incluida la fecha, la causa de la muerte, la muerte relacionada con un trastorno del SNC frente a otra causa de muerte) en los diferentes puntos del estudio

Datos específicos a recopilar para pacientes sin trastorno del SNC (ver también Med-C para controles), por ejemplo:

• Intervalo de tiempo entre el TCMH y el día 0 (punto de tiempo de inclusión, mismo retraso entre el trasplante y el inicio del trastorno del SNC del caso correspondiente)
• Fecha de inclusión en el estudio (es decir, día 0)
• Edad del receptor en el momento de la inclusión en el estudio
• Ocurrencia de un trastorno del SNC después de la inclusión en el estudio
• Profilaxis antimicrobiana antes de la inclusión en el estudio
• Resultado (vivo o muerto, incluyendo fecha, causa de muerte) en los diferentes puntos de estudio

Análisis estadístico Métodos estadísticos utilizados para comparar grupos para resultados primarios y secundarios Criterios de valoración primarios: se realizarán estadísticas descriptivas para informar las características principales (y el resultado a 30 días) de los pacientes con trastornos del SNC infecciosos y no infecciosos: se informarán las frecuencias absolutas y porcentuales para variables categóricas; la mediana, el IQR y el rango se utilizarán para las variables continuas.

Criterios de valoración secundarios: la incidencia acumulada de trastornos infecciosos y no infecciosos del SNC después del TCMH se estimará mediante el método de incidencia acumulada: los trastornos infecciosos y no infecciosos del SNC se considerarán eventos, mientras que la recidiva no relacionada con el SNC, la neoplasia maligna secundaria no relacionada con el SNC y la muerte no SNC será considerada como evento competitivo. La supervivencia global se evaluará mediante curvas de Kaplan-Meier, y el impacto del desarrollo de trastornos del SNC en la supervivencia global se evaluará mediante modelos de Cox dependientes del tiempo. Para calcular estos criterios de valoración, los datos de todos los pacientes después del TCMH se obtendrán de las bases de datos de pacientes de la EBMT (p. Promesa).

El análisis de los factores de riesgo se realizará mediante un modelo de regresión logística condicional. Los valores de p <0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Los análisis se realizarán utilizando el software SAS/R v 9.4 o superior (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.).

Métodos para análisis adicionales, como análisis de subgrupos y análisis ajustados La incidencia acumulada de trastornos infecciosos y no infecciosos del SNC después del TCMH se calculará y notificará por separado para diferentes tipos de trasplante (autólogo frente a alogénico, donante emparentado compatible frente a donante haploidéntico frente a trasplante de células madre). otro tipo de donante) y fuente de células madre (sangre de cordón umbilical versus médula ósea versus sangre periférica) de TCMH y para diferentes categorías de edad (adultos versus pediátricos). Estas comparaciones se presentarán en términos de curvas brutas de incidencia acumulada y las diferencias entre grupos se evaluarán mediante la prueba de Gray. Los análisis multivariables se realizarán utilizando modelos de riesgo de causa específica. Los modelos de Cox para la supervivencia general incluirán trastornos del SNC como covariables dependientes del tiempo. Las variables candidatas para estos análisis se obtendrán de una lista de variables predefinidas, que incluyen (pero no se limitan a) tipo de trasplante (HSCT alogénico versus autólogo), edad, fuente de células madre, relación con el donante y uso de agotamiento de células T. Los efectos potenciales de los centros se examinarán utilizando efectos aleatorios.

Los factores de riesgo de trastornos del SNC después del HSCT alogénico y autólogo se evaluarán mediante regresión logística condicional multivariable. Las variables candidatas para este análisis se obtendrán de una lista de variables predefinidas, incluidas las variables de estratificación.

La construcción del modelo procederá de la siguiente manera: cada variable se evaluará de manera preliminar mediante análisis univariables. Los factores asociados con la respuesta y significativos al nivel del 20% en análisis univariables se considerarán para su inclusión en un modelo multivariable. Los factores se conservarán si son significativos al nivel del 5 %, y los términos de interacción incluidos (después de la evaluación de los efectos principales) si son significativos al nivel del 10 % (con los posibles análisis de subgrupos correspondientes utilizados para ilustrar los efectos diferenciales).