Centralnervesystemets lidelser efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation

For hvert tilfælde patient (dvs. HSCT-modtager med en CNS-lidelse) to kontrolpatienter (1:2-allokering) bør analyseres prospektivt med det formål at få mere indsigt i risikofaktorer for CNS-lidelser. Herved bør de to patienter, der efterfølgende transplanteres til den tilsvarende casepatient, indgå som kontroller, hvis de overlever og ikke udvikler en CNS-lidelse før inklusionstidspunktet. Inklusionstidspunkter for kontroller bør bestemmes ved at bruge den samme forsinkelse mellem transplantation og starten af ​​CNS-lidelsen hos den tilsvarende patientpatient. Kontroller bør også stratificeres efter center, HSCT-type (dvs. allogen vs. autolog) og alder (voksne vs. pædiatri). Hvad angår tilfælde med CNS-lidelser, bør kontroller også evalueres regelmæssigt indtil sidste opfølgning. For at undgå bias og for at estimere forekomsten af ​​infektiøse vs. ikke-infektiøse CNS-lidelser hos autologe og allogene HSCT-modtagere nøjagtigt bør centre også rapportere patienter med CNS-lidelser, som ikke er inkluderet i denne undersøgelse (f.eks. på grund af manglende informeret samtykke eller væsentlige Med-A-data). Centrene bliver desuden regelmæssigt bedt om disse data af dataforvaltningskontoret i Leiden/Holland.

Primære mål

• Kliniske og diagnostiske karakteristika for infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser efter allogen eller autolog HSCT
• Udfald 30 dage efter CNS-lidelse debut (helbredt vs. forbedret vs. stabiliseret vs. forværret vs. død på grund af CNS-lidelse vs. død af anden årsag)

Sekundære mål

• Forekomst, timing og fordeling af infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser efter HSCT
• Indvirkning af udvikling af CNS-lidelser på den samlede overlevelse
• Risikofaktorer for CNS-lidelser efter allogen og autolog HSCT ved hjælp af en prospektivt vurderet matchet kontrolgruppe
• Effektivitet af behandling for forskellige typer af CNS-lidelser

Dataindsamling og statistisk analyseplan Dataindsamlingen vil blive udført af IDWP-datakontoret (Leiden/Holland). Herved indberettes patient- og transplantationsdata direkte fra centrene til datakontoret efter EBMTs retningslinjer.

Vigtige grundlæggende data til analyse (indsamlet fra Med-A og Med-C for både case-patienter og kontroller):

• Modtager/donorsex
• Modtager/donor alder (ved HSCT)
• Primær diagnose (fører til HSCT)
• Status for den primære sygdom på tidspunktet for HSCT - remission (delvis eller fuldstændig)/tilbagefald/tilbagefald inklusive CNS involvering/progression, stabil sygdom, ukendt)
• Tidligere CNS-strålebehandling
• Forudgående intratekal (antineoplastisk) behandling
• Forudgående (antineoplastisk) behandling (især 'nye lægemidler')
• Allerede eksisterende medicinske tilstande, f.eks. kronisk nyresygdom, leversygdom
• Recipient/donor serostatus af CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Type transplantation (allogen vs. autolog)
• Type donor (MRD vs. haploidentisk donor vs. anden donortype)
• Stamcellekilde (CB vs. BM vs. PB)
• Type konditionering (f.eks. MAC vs. RIC, fludarabinholdig vs. andet, TBI inkl. dosis), herunder detaljer om absolut dosis og dosisjusteringer af fludarabin
• TCD (ja vs. nej), ATG (ja vs. nej), alemtuzumab (ja vs. nej) i konditionering og ved undersøgelses inklusion (dag 0)
• Akut og kronisk GvHD (på dag 0, inklusive grad)
• ECOG ydeevnestatus på forskellige tidspunkter
• Samtidige infektioner: f.eks. paranasal bihulebetændelse, resultater af blodkulturer udført under episoden af ​​CNS-lidelse, galactomannan, beta-D-glucan (perifert blod, BAL osv.)
• Udvalgte perifere blodparametre, f.eks. antal hvide blodlegemer, absolut neutrofiltal, varighed af neutropeni <0,5x109/L, absolut lymfocyttal, blodpladetal, natrium, kalium, calcium, fosfat, kreatinin, urinstofnitrogen, ammoniak, bilirubin, IgG-koncentration, kreatinin, GFR

Specifikke data, der skal indsamles for patienter med CNS-lidelser (se også Med-C for cases og appendiks), f.eks.:

• Modtagers alder ved begyndelsen af ​​CNS-lidelsen (dag 0)
• Dato for symptomdebut på CNS-lidelsen
• Typer af symptomer (f. krampeanfald, hemiplegi, paraplegi, parese, psykose, opkastning, forvirring/ændret bevidsthed, feber)
• Dato for diagnosticering af CNS-lidelsen (f. CSF-analyse)
• Klinisk diagnose af CNS-infektion (f. encephalitis, meningitis, meningoencephalitis, myelitis, byld, leukoencefalopati)
• Klinisk diagnose af ikke-infektiøs CNS-lidelse (f. metabolisk/lægemiddelinduceret lidelse, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, blødning, trombose, iskæmisk slagtilfælde, CNS-tilbagefald af en underliggende malignitet)
• Tidsinterval mellem HSCT og symptomdebut
• Tidsinterval mellem symptomdebut og diagnosticering af CNS-lidelse
• Antimikrobiel profylakse før debut af en CNS-lidelse
• Sandsynlighedsniveau for typen af ​​CNS-lidelse - centrene rapporterer de diagnostiske tests udført for at stille en diagnose af CNS-lidelse, herunder: magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), MR-spektrometri, positronemissionstomografi/computertomografi (PET/CT), CT , elektroencefalografi (EEG), CSF-analyser, mikrobiologiske undersøgelser (f.eks. kulturer, PCR, galactomannan, Candida mannan, beta-D-glucan, antistoffer i perifert blod, CSF eller andre materialer såsom hjernebiopsi), obduktionsresultater
• Type og effekt af behandling for CNS-lidelsen 30 dage efter debut (helbredt vs. forbedret vs. stabiliseret vs. forværret vs. død på grund af CNS-lidelse vs. død af anden årsag)
• Udfald (i live eller død, inklusive dato, dødsårsag, CNS lidelse-relateret død vs. anden dødsårsag) ved de forskellige undersøgelsespunkter

Specifikke data, der skal indsamles for patienter uden CNS-sygdom (se også Med-C for kontroller), f.eks.:

• Tidsinterval mellem HSCT og dag 0 (inklusionstidspunkt, samme forsinkelse mellem transplantation og CNS-sygdommens begyndelse af det tilsvarende tilfælde)
• Dato for studieoptagelse (dvs. dag 0)
• Modtagers alder ved studieoptagelse
• Forekomst af en CNS-lidelse efter undersøgelsens inklusion
• Antimikrobiel profylakse før inklusion af undersøgelsen
• Udfald (i live eller død, inklusive dato, dødsårsag) på de forskellige undersøgelsespunkter

Statistisk analyse Statistiske metoder, der bruges til at sammenligne grupper for primære og sekundære resultater Primære endepunkter: beskrivende statistik vil blive udført for at rapportere de vigtigste karakteristika (og 30 dages udfald) for patienter med infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser: absolutte og procentvise frekvenser vil blive rapporteret for kategoriske variabler; median, IQR og interval vil blive brugt til kontinuerte variable.

Sekundære endepunkter: den kumulative forekomst af infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser efter HSCT vil blive estimeret ved den kumulative incidensmetode: infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser vil blive betragtet som hændelser, mens ikke-CNS-tilbagefald, ikke-CNS sekundær malignitet og ikke-CNS død vil blive betragtet som konkurrerende begivenhed. Samlet overlevelse vil blive vurderet ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver, og indvirkningen af ​​udviklingen af ​​CNS-lidelser på den samlede overlevelse vil blive vurderet ved hjælp af tidsafhængige Cox-modeller. For at beregne disse endepunkter vil data fra alle patienter efter HSCT blive hentet fra EBMT patientdatabaser (f.eks. Løfte).

Risikofaktoranalysen vil blive udført af en betinget logistisk regressionsmodel. P-værdier <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Analyserne vil blive udført ved hjælp af softwaren SAS/R v 9.4 eller højere (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metoder til yderligere analyser, såsom undergruppeanalyser og justerede analyser Den kumulative forekomst af infektiøse og ikke-infektiøse CNS-lidelser efter HSCT vil blive beregnet og rapporteret separat for forskellige transplantationstyper (autolog vs. allogen - matchet relateret donor vs. haploidentisk donor vs. anden donortype) og stamcellekilde (navlestrengsblod vs. knoglemarv vs. perifert blod) af HSCT og for forskellige alderskategorier (voksne vs. pædiatri). Disse sammenligninger vil blive præsenteret i form af rå kumulative incidenskurver, og forskelle mellem grupperne vil blive vurderet ved hjælp af Gray's test. Multivariable analyser vil blive udført ved hjælp af årsagsspecifikke faremodeller. Cox-modeller for overordnet overlevelse vil inkludere CNS-lidelser som tidsafhængige kovariater. Kandidatvariabler til disse analyser vil blive opnået fra en liste over foruddefinerede variabler, herunder (men ikke begrænset til) type transplantation (allogen vs. autolog HSCT), alder, stamcellekilde, donorforhold og brug af T-celleudtømning. Potentielle effekter af centre vil blive undersøgt ved hjælp af tilfældige effekter.

Risikofaktorer for CNS-lidelser efter allogen og autolog HSCT vil blive vurderet ved hjælp af multivariabel betinget logistisk regression. Kandidatvariabler til denne analyse vil blive hentet fra en liste over foruddefinerede variable, inklusive stratifikationsvariablerne.

Modelbygning vil forløbe som følger: hver variabel vil blive foreløbigt vurderet ved hjælp af univariable analyser. Faktorer forbundet med responsen og signifikante på 20%-niveauet i univariable analyser vil blive overvejet til inklusion i en multivariabel model. Faktorer bibeholdes, hvis de er signifikante på 5 %-niveauet, og interaktionstermer inkluderet (efter vurdering af hovedeffekter), hvis de er signifikante på et 10 %-niveau (med mulige tilsvarende undergruppeanalyser anvendt til at illustrere differentielle effekter).