Troubles du système nerveux central après une greffe de cellules souches hématopoïétiques

Pour chaque cas patient (c'est-à-dire Récipiendaire d'une GCSH avec un trouble du SNC) deux patients témoins (attribution 1:2) doivent être analysés de manière prospective dans le but d'obtenir plus d'informations sur les facteurs de risque des troubles du SNC. Par la présente, les deux patients transplantés ultérieurement au patient cas correspondant doivent être inclus en tant que témoins s'ils survivent et ne développent pas de trouble du SNC jusqu'au moment de l'inclusion. Les points temporels d'inclusion des témoins doivent être déterminés en utilisant le même délai entre la greffe et l'apparition du trouble du SNC du patient correspondant. Les contrôles doivent également être stratifiés par centre, type de GCSH (c.-à-d. allogénique vs autologue) et l'âge (adulte vs pédiatrie). Comme pour les cas présentant des troubles du SNC, les témoins doivent également être évalués régulièrement jusqu'au dernier suivi. Pour éviter les biais et pour estimer l'incidence des troubles du SNC infectieux par rapport aux non infectieux chez les receveurs de GCSH autologues et allogéniques, les centres doivent également signaler avec précision les patients atteints de troubles du SNC non inclus dans cette étude (par ex. en raison d'un manque de consentement éclairé ou de données Med-A essentielles). Les centres sont en outre régulièrement sollicités par le bureau de gestion des données à Leiden/Pays-Bas pour ces données.

Objectifs principaux

• Caractéristiques cliniques et diagnostiques des troubles infectieux et non infectieux du SNC suite à une GCSH allogénique ou autologue
• Résultat 30 jours après l'apparition du trouble du SNC (guéri vs amélioré vs stabilisé vs aggravé vs décédé en raison d'un trouble du SNC vs décédé d'une autre cause)

Objectifs secondaires

• Incidence, moment et distribution des troubles infectieux et non infectieux du SNC après GCSH
• Impact du développement de troubles du SNC sur la survie globale
• Facteurs de risque de troubles du SNC après une GCSH allogénique et autologue à l'aide d'un groupe témoin apparié évalué de manière prospective
• Efficacité du traitement pour différents types de troubles du SNC

Plan de collecte de données et d'analyse statistique La collecte de données sera effectuée par le bureau de données IDWP (Leiden/Pays-Bas). Par la présente, les données des patients et des greffes sont transmises directement des centres au bureau des données conformément aux directives de l'EBMT.

Données de base importantes pour l'analyse (collectées à partir de Med-A et Med-C pour les patients cas et les témoins) :

• Sexe receveur/donneur
• Âge du receveur/donneur (au HSCT)
• Diagnostic principal (menant à la GCSH)
• Statut de la maladie primaire au moment de la GCSH - rémission (partielle ou complète)/rechute/rechute, y compris atteinte/progression du SNC, maladie stable, inconnue)
• Radiothérapie antérieure du SNC
• Traitement intrathécal antérieur (antinéoplasique)
• Traitement antérieur (antinéoplasique) (en particulier les « nouveaux médicaments »)
• Conditions médicales préexistantes, par ex. maladie rénale chronique, maladie du foie
• Statut sérologique receveur/donneur de CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Type de greffe (allogénique vs. autologue)
• Type de donneur (MRD vs donneur haploidentique vs autre type de donneur)
• Source de cellules souches (CB vs BM vs PB)
• Type de conditionnement (ex. MAC vs RIC, contenant de la fludarabine vs autres, TBI incl. dose), y compris des détails sur la dose absolue et les ajustements de dose de fludarabine
• TCD (oui vs non), ATG (oui vs non), alemtuzumab (oui vs non) en conditionnement et à l'inclusion dans l'étude (jour 0)
• GvHD aiguë et chronique (au jour 0, y compris le grade)
• Statut de performance ECOG à différents moments
• Infections concomitantes : par ex. sinusite paranasale, résultats d'hémocultures réalisées lors de l'épisode de trouble du SNC, galactomannane, bêta-D-glucane (sang périphérique, BAL etc.)
• Paramètres sanguins périphériques sélectionnés, par ex. numération leucocytaire, numération absolue des neutrophiles, durée de la neutropénie < 0,5 x 109/L, numération lymphocytaire absolue, numération plaquettaire, sodium, potassium, calcium, phosphate, créatinine, azote uréique, ammoniac, bilirubine, concentration d'IgG, créatinine, DFG

Données spécifiques à collecter pour les patients présentant des troubles du SNC (voir également Med-C pour les cas et l'annexe), par exemple :

• Âge du receveur au début du trouble du SNC (jour 0)
• Date d'apparition des symptômes du trouble du SNC
• Type de symptômes (par ex. convulsions, hémiplégie, paraplégie, parésie, psychose, vomissements, confusion/altération de la conscience, fièvre)
• Date du diagnostic du trouble du SNC (par ex. analyse du LCR)
• Diagnostic clinique d'infection du SNC (par ex. encéphalite, méningite, méningo-encéphalite, myélite, abcès, leucoencéphalopathie)
• Diagnostic clinique d'un trouble non infectieux du SNC (par ex. trouble métabolique/médicamenteux, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, hémorragie, thrombose, accident vasculaire cérébral ischémique, rechute du système nerveux central d'une tumeur maligne sous-jacente)
• Intervalle de temps entre la GCSH et l'apparition des symptômes
• Intervalle de temps entre l'apparition des symptômes et le diagnostic de trouble du SNC
• Prophylaxie antimicrobienne avant l'apparition d'un trouble du SNC
• Niveau de probabilité du type de trouble du SNC - les centres signalent les tests de diagnostic effectués pour poser un diagnostic de trouble du SNC, notamment : imagerie par résonance magnétique (IRM), spectrométrie IRM, tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (PET/CT), CT , électroencéphalographie (EEG), analyses de LCR, études microbiologiques (p. ex., cultures, PCR, galactomannane, Candida mannane, bêta-D-glucane, anticorps dans le sang périphérique, LCR ou d'autres matériaux comme la biopsie cérébrale), résultats d'autopsie
• Type et efficacité du traitement pour le trouble du SNC 30 jours après son apparition (guéri vs amélioré vs stabilisé vs aggravé vs décédé en raison d'un trouble du SNC vs décédé d'une autre cause)
• Résultat (vivant ou décédé, y compris la date, la cause du décès, le décès lié à un trouble du SNC par rapport à une autre cause de décès) aux différents points de l'étude

Données spécifiques à collecter pour les patients sans trouble du SNC (voir également Med-C pour les contrôles), par exemple :

• Intervalle de temps entre la GCSH et le jour 0 (point temporel d'inclusion, même délai entre la greffe et l'apparition des troubles du SNC du cas correspondant)
• Date d'inclusion à l'étude (c'est-à-dire jour 0)
• Âge du bénéficiaire à l'inclusion dans l'étude
• Apparition d'un trouble du SNC après l'inclusion dans l'étude
• Prophylaxie antimicrobienne avant l'inclusion dans l'étude
• Résultat (vivant ou décédé, y compris la date, la cause du décès) aux différents points d'étude

Analyse statistique Méthodes statistiques utilisées pour comparer les groupes pour les critères de jugement principaux et secondaires Critères d'évaluation principaux : des statistiques descriptives seront réalisées pour rendre compte des principales caractéristiques (et des résultats à 30 jours) des patients atteints de troubles infectieux et non infectieux du SNC : les fréquences absolues et en pourcentage seront communiquées pour les variables catégorielles ; la médiane, l'IQR et la plage seront utilisés pour les variables continues.

Critères d'évaluation secondaires : l'incidence cumulée des troubles infectieux et non infectieux du SNC après GCSH sera estimée par la méthode de l'incidence cumulative : les troubles infectieux et non infectieux du SNC seront considérés comme des événements, tandis que les rechutes non liées au SNC, les tumeurs malignes secondaires non liées au SNC et un décès non lié au SNC sera considéré comme un événement concurrent. La survie globale sera évaluée à l'aide de courbes de Kaplan-Meier, et l'impact du développement de troubles du SNC sur la survie globale sera évalué à l'aide de modèles de Cox dépendant du temps. Pour calculer ces paramètres, les données de tous les patients après GCSH seront obtenues à partir des bases de données de patients EBMT (par ex. Promesse).

L'analyse des facteurs de risque sera effectuée par un modèle de régression logistique conditionnelle. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel SAS/R v 9.4 ou supérieur (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Méthodes pour des analyses supplémentaires, telles que des analyses de sous-groupes et des analyses ajustées L'incidence cumulée des troubles infectieux et non infectieux du SNC après GCSH sera calculée et rapportée séparément pour différents types de greffe (autologue vs allogénique - donneur apparenté apparié vs donneur haploidentique vs. autre type de donneur) et source de cellules souches (sang de cordon vs moelle osseuse vs sang périphérique) de GCSH et pour différentes catégories d'âge (adultes vs pédiatrie). Ces comparaisons seront présentées en termes de courbes brutes d'incidence cumulée, et les différences entre les groupes seront évaluées à l'aide du test de Gray. Des analyses multivariables seront effectuées à l'aide de modèles de risque spécifiques à une cause. Les modèles de Cox pour la survie globale incluront les troubles du SNC en tant que covariables dépendant du temps. Les variables candidates pour ces analyses seront obtenues à partir d'une liste de variables prédéfinies, y compris (mais sans s'y limiter) le type de greffe (HSCT allogénique ou autologue), l'âge, la source de cellules souches, la relation avec le donneur et l'utilisation de l'épuisement des lymphocytes T. Les effets potentiels des centres seront examinés à l'aide d'effets aléatoires.

Les facteurs de risque de troubles du SNC après une GCSH allogénique et autologue seront évalués à l'aide d'une régression logistique conditionnelle multivariée. Les variables candidates pour cette analyse seront obtenues à partir d'une liste de variables prédéfinies, y compris les variables de stratification.

La construction du modèle se déroulera comme suit : chaque variable sera évaluée au préalable à l'aide d'analyses univariées. Les facteurs associés à la réponse et significatifs au seuil de 20 % dans les analyses univariées seront pris en compte pour inclusion dans un modèle multivariable. Les facteurs seront retenus s'ils sont significatifs au niveau de 5 %, et les termes d'interaction inclus (après évaluation des effets principaux) s'ils sont significatifs au niveau de 10 % (avec d'éventuelles analyses de sous-groupes correspondantes utilisées pour illustrer les effets différentiels).