Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel na hematopoëtische stamceltransplantatie

Voor elke patiënt (d.w.z. HSCT-ontvanger met een CZS-aandoening) moeten twee controlepatiënten (1:2 toewijzing) prospectief worden geanalyseerd met als doel meer inzicht te krijgen in risicofactoren voor CZS-aandoeningen. Hierbij moeten de twee patiënten die vervolgens zijn getransplanteerd naar de overeenkomstige casuspatiënt, worden opgenomen als controles als ze overleven en geen CZS-aandoening ontwikkelen tot het tijdstip van opname. Inclusietijdstippen van controles moeten worden bepaald door gebruik te maken van dezelfde vertraging tussen transplantatie en het begin van de CZS-aandoening van de overeenkomstige casuspatiënt. Controles moeten ook worden gestratificeerd per centrum, HSCT-type (d.w.z. allogeen vs. autoloog) en leeftijd (volwassenen vs. pediatrie). Wat betreft gevallen met CZS-stoornissen, moeten ook de controles regelmatig worden geëvalueerd tot de laatste follow-up. Om vertekening te voorkomen en om de incidentie van infectieuze vs. niet-infectieuze CZS-stoornissen bij autologe en allogene HSCT-ontvangers nauwkeurig te schatten, moeten centra ook patiënten met CZS-stoornissen die niet in deze studie zijn opgenomen, rapporteren (bijv. wegens gebrek aan geïnformeerde toestemming of essentiële Med-A-gegevens). Centra worden daarnaast regelmatig om deze gegevens gevraagd door het bureau databeheer in Leiden/Nederland.

Primaire doelen

• Klinische en diagnostische kenmerken van infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen na allogene of autologe HSCT
• Resultaat 30 dagen na het begin van de CZS-stoornis (genezen vs. verbeterd vs. gestabiliseerd vs. verslechterd vs. overleden als gevolg van CZS-stoornis vs. overleden door andere oorzaak)

Secundaire doelstellingen

• Incidentie, timing en distributie van infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen na HSCT
• Impact van de ontwikkeling van CZS-stoornissen op de algehele overleving
• Risicofactoren voor CZS-stoornissen na allogene en autologe HSCT met behulp van een prospectief beoordeelde gematchte controlegroep
• Effectiviteit van de behandeling van verschillende soorten CZS-stoornissen

Gegevensverzameling & statistisch analyseplan De gegevensverzameling wordt uitgevoerd door het IDWP databureau (Leiden/Nederland). Hierbij worden patiënt- en transplantatiegegevens direct vanuit de centra gerapporteerd aan het databureau volgens de EBMT-richtlijnen.

Belangrijke basisgegevens voor analyse (verzameld van Med-A en Med-C voor zowel casuspatiënten als controles):

• Ontvanger/donor geslacht
• Leeftijd ontvanger/donor (bij HSCT)
• Primaire diagnose (leidend tot HSCT)
• Status van de primaire ziekte op het moment van HSCT - remissie (gedeeltelijk of volledig)/terugval/terugval inclusief CZS-betrokkenheid/progressie, stabiele ziekte, onbekend)
• Voorafgaande radiotherapie van het centrale zenuwstelsel
• Voorafgaande intrathecale (antineoplastische) behandeling
• Voorafgaande (antineoplastische) behandeling (vooral 'novel drugs´)
• Reeds bestaande medische aandoeningen, b.v. chronische nierziekte, leverziekte
• Ontvanger/donor serostatus van CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Type transplantatie (allogeen versus autoloog)
• Type donor (MRD vs. haploidentieke donor vs. ander type donor)
• Stamcelbron (CB vs. BM vs. PB)
• Soort conditionering (bijv. MAC vs. RIC, fludarabine-bevattende vs. andere, TBI incl. dosis), inclusief details over de absolute dosis en dosisaanpassingen van fludarabine
• TCD (ja vs. nee), ATG (ja vs. nee), alemtuzumab (ja vs. nee) in conditionering en bij opname in de studie (dag 0)
• Acute en chronische GvHD (op dag 0, inclusief graad)
• ECOG-prestatiestatus op verschillende tijdstippen
• Gelijktijdige infecties: b.v. neusbijholteontsteking, resultaten van bloedkweken uitgevoerd tijdens de episode van CZS-stoornis, galactomannan, bèta-D-glucaan (perifeer bloed, BAL etc.)
• Geselecteerde perifere bloedparameters, b.v. aantal witte bloedcellen, absoluut aantal neutrofielen, duur van neutropenie <0,5x109/L, absoluut aantal lymfocyten, aantal bloedplaatjes, natrium, kalium, calcium, fosfaat, creatinine, ureumstikstof, ammoniak, bilirubine, IgG-concentratie, creatinine, GFR

Specifieke gegevens die moeten worden verzameld voor patiënten met CZS-stoornissen (zie ook Med-C voor gevallen en appendix), bijv.:

• Leeftijd van de ontvanger bij aanvang van de CZS-aandoening (dag 0)
• Datum van aanvang van de symptomen van de CZS-aandoening
• Soort symptomen (bijv. epileptische aanvallen, hemiplegie, paraplegie, parese, psychose, braken, verwardheid/verandering van bewustzijn, koorts)
• Datum van diagnose van de CZS-aandoening (bijv. CSF-analyse)
• Klinische diagnose van CZS-infectie (bijv. encefalitis, meningitis, meningoencefalitis, myelitis, abces, leukoencefalopathie)
• Klinische diagnose van niet-infectieuze CZS-aandoening (bijv. stofwisselings-/geneesmiddelgeïnduceerde stoornis, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, bloeding, trombose, ischemische beroerte, CZS-terugval van een onderliggende maligniteit)
• Tijdsinterval tussen HSCT en het begin van de symptomen
• Tijdsinterval tussen het begin van de symptomen en de diagnose van een CZS-aandoening
• Antimicrobiële profylaxe voorafgaand aan het begin van een CZS-aandoening
• Mate van waarschijnlijkheid van het type CZS-aandoening - de centra rapporteren de diagnostische tests die zijn uitgevoerd om een ​​diagnose van CZS-aandoening te stellen, waaronder: magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), MRI-spectrometrie, positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), CT , elektro-encefalografie (EEG), CSF-analyses, microbiologische onderzoeken (bijv. Kweken, PCR, galactomannan, Candida mannan, bèta-D-glucaan, antilichamen in perifeer bloed, CSF of andere materialen zoals hersenbiopsie), resultaten van autopsie
• Type en werkzaamheid van de behandeling van de CZS-stoornis 30 dagen na aanvang (genezen vs. verbeterd vs. gestabiliseerd vs. verergerd vs. overleden als gevolg van CZS-stoornis vs. overleden door andere oorzaak)
• Uitkomst (levend of overlijden, inclusief datum, doodsoorzaak, overlijden gerelateerd aan CZS-aandoening vs. andere doodsoorzaak) op de verschillende studiepunten

Specifieke gegevens die moeten worden verzameld voor patiënten zonder CZS-aandoening (zie ook Med-C voor controles), bijv.:

• Tijdsinterval tussen HSCT en dag 0 (opnametijdstip, dezelfde vertraging tussen transplantatie en aanvang van CZS-aandoening van het overeenkomstige geval)
• Datum van deelname aan de studie (d.w.z. dag 0)
• Leeftijd van de ontvanger bij opname in het onderzoek
• Optreden van een CZS-aandoening na opname in het onderzoek
• Antimicrobiële profylaxe voorafgaand aan opname in het onderzoek
• Uitkomst (levend of overleden, inclusief datum, doodsoorzaak) op de verschillende studiepunten

Statistische analyse Statistische methoden die worden gebruikt om groepen te vergelijken voor primaire en secundaire uitkomsten Primaire eindpunten: beschrijvende statistieken zullen worden uitgevoerd om de belangrijkste kenmerken (en uitkomst na 30 dagen) van patiënten met infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen te rapporteren: absolute en procentuele frequenties zullen worden gerapporteerd voor categorische variabelen; mediaan, IQR en bereik worden gebruikt voor continue variabelen.

Secundaire eindpunten: de cumulatieve incidentie van infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen na HSCT zal worden geschat met behulp van de cumulatieve incidentiemethode: infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen zullen als voorvallen worden beschouwd, terwijl niet-CZS-terugval, niet-CZS secundaire maligniteit en niet-CZS-overlijden wordt beschouwd als deelnemend evenement. De totale overleving zal worden beoordeeld met behulp van Kaplan-Meier-curven en de impact van de ontwikkeling van CZS-stoornissen op de totale overleving zal worden beoordeeld met behulp van tijdsafhankelijke Cox-modellen. Om deze eindpunten te berekenen, zullen de gegevens van alle patiënten na HSCT worden verkregen uit de EBMT-patiëntendatabases (bijv. Belofte).

De risicofactoranalyse zal worden uitgevoerd door middel van een conditioneel logistisch regressiemodel. P-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd. De analyses worden uitgevoerd met behulp van de software SAS/R v 9.4 of hoger (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS).

Methoden voor aanvullende analyses, zoals subgroepanalyses en aangepaste analyses De cumulatieve incidentie van infectieuze en niet-infectieuze CZS-aandoeningen na HSCT zal worden berekend en apart gerapporteerd voor verschillende transplantatietypes (autoloog vs. allogeen - gematchte verwante donor vs. haploidentieke donor vs. ander donortype), en stamcelbron (navelstrengbloed vs. beenmerg vs. perifeer bloed) van HSCT en voor verschillende leeftijdscategorieën (volwassenen vs. pediatrie). Deze vergelijkingen zullen worden gepresenteerd in termen van ruwe cumulatieve incidentiecurven, en verschillen tussen groepen zullen worden beoordeeld met behulp van Gray's test. Er zullen multivariabele analyses worden uitgevoerd met behulp van oorzaakspecifieke gevarenmodellen. Cox-modellen voor totale overleving zullen CZS-stoornissen omvatten als tijdsafhankelijke covariabelen. Kandidaat-variabelen voor deze analyses zullen worden verkregen uit een lijst met vooraf gedefinieerde variabelen, waaronder (maar niet beperkt tot) type transplantatie (allogene vs. autologe HSCT), leeftijd, stamcelbron, donorrelatie en gebruik van T-celdepletie. Mogelijke effecten van centra zullen worden onderzocht aan de hand van willekeurige effecten.

Risicofactoren voor CZS-stoornissen na allogene en autologe HSCT zullen worden beoordeeld met behulp van multivariabele conditionele logistische regressie. Kandidaat-variabelen voor deze analyse worden verkregen uit een lijst met vooraf gedefinieerde variabelen, inclusief de stratificatievariabelen.

De modelbouw gaat als volgt te werk: elke variabele wordt vooraf beoordeeld met behulp van univariabele analyses. Factoren die verband houden met de respons en significant zijn op het 20%-niveau in univariabele analyses zullen worden overwogen voor opname in een multivariabel model. Factoren worden behouden als ze significant zijn op het 5%-niveau, en interactietermen worden opgenomen (na beoordeling van de hoofdeffecten) als ze significant zijn op een 10%-niveau (met mogelijk overeenkomstige subgroepanalyses die worden gebruikt om differentiële effecten te illustreren).