Keskushermoston häiriöt hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen

Jokaista tapausta kohti potilas (esim. HSCT-vastaanottaja, jolla on keskushermoston häiriö) kaksi kontrollipotilasta (1:2-allokaatio) tulisi analysoida prospektiivisesti, jotta saadaan enemmän käsitystä keskushermoston häiriöiden riskitekijöistä. Täten kaksi potilasta, jotka on siirretty myöhemmin vastaavaan tapauspotilaaseen, tulisi sisällyttää kontrolleihin, jos he selviävät eivätkä kehitä keskushermoston häiriötä ennen sisällyttämisajankohtaa. Kontrollien sisällyttämisajankohdat tulee määrittää käyttämällä samaa viivettä siirron ja vastaavan tapauspotilaan keskushermoston häiriön alkamisen välillä. Kontrollit tulee myös osittaa keskustan, HSCT-tyypin mukaan (ts. allogeeninen vs. autologinen) ja ikä (aikuiset vs. lapset). Kuten keskushermoston häiriötapauksissa, myös kontrollit tulee arvioida säännöllisesti viimeiseen seurantaan asti. Välttääkseen harhaa ja arvioidakseen tarkasti tarttuvien ja ei-tarttuvien keskushermoston sairauksien esiintyvyyden autologisilla ja allogeenisilla HSCT-saajilla, keskusten tulee raportoida myös potilaista, joilla on keskushermoston häiriöitä, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen (esim. tietoisen suostumuksen tai välttämättömien Med-A-tietojen puutteen vuoksi). Lisäksi Leidenin/Alankomaiden tietohallintotoimisto pyytää näitä tietoja säännöllisesti keskuksilta.

Ensisijaiset tavoitteet

• Allogeenisen tai autologisen HSCT:n jälkeisten tarttuvien ja ei-tarttuvien keskushermostosairauksien kliiniset ja diagnostiset ominaisuudet
• Tulos 30 päivää keskushermoston häiriön alkamisen jälkeen (parantunut vs. parantunut vs. vakiintunut vs. pahentunut vs. kuoli keskushermoston häiriön vuoksi vs. muusta syystä kuollut)

Toissijaiset tavoitteet

• Tarttuvien ja ei-tarttuvien keskushermostosairauksien ilmaantuvuus, ajoitus ja jakautuminen HSCT:n jälkeen
• Keskushermoston häiriöiden kehittymisen vaikutus kokonaiseloonjäämiseen
• Keskushermoston häiriöiden riskitekijät allogeenisen ja autologisen HSCT:n jälkeen käyttämällä prospektiivisesti arvioitua verrokkiryhmää
• Hoidon tehokkuus erityyppisissä keskushermostosairauksissa

Tiedonkeruu ja tilastollinen analyysisuunnitelma Tiedonkeruusta vastaa IDWP:n tietotoimisto (Leiden/Alankomaat). Tällöin potilas- ja siirtotiedot raportoidaan suoraan keskuksista datatoimistoon EBMT:n ohjeiden mukaisesti.

Tärkeitä perustietoja analyysiä varten (kerätty Med-A:sta ja Med-C:stä sekä tapauspotilailta että kontrolleilta):

• Vastaanottajan/luovuttajan sukupuoli
• Vastaanottajan/luovuttajan ikä (HSCT:ssä)
• Ensisijainen diagnoosi (johtaen HSCT:hen)
• Primaarisen sairauden tila HSCT:n ajankohtana - remissio (osittainen tai täydellinen)/relapsi/relapsi mukaan lukien keskushermoston vaikutus/eteneminen, stabiili sairaus, tuntematon
• Aikaisempi keskushermoston sädehoito
• Aiempi intratekaalinen (antineoplastinen) hoito
• Aikaisempi (antineoplastinen) hoito (erityisesti "uudet lääkkeet")
• Aiemmin olemassa olevat sairaudet, esim. krooninen munuaissairaus, maksasairaus
• CMV:n, EBV:n, HHV-6:n, HSV:n, VZV:n, Toxoplasma spp.:n vastaanottajan/luovuttajan serostatus.
• Siirteen tyyppi (allogeeninen vs. autologinen)
• Luovuttajan tyyppi (MRD vs. haploidenttinen luovuttaja vs. muu luovuttajatyyppi)
• Kantasolulähde (CB vs. BM vs. PB)
• Edellytyksen tyyppi (esim. MAC vs. RIC, fludarabiinia sisältävä vs. muu, TBI sis. annos), mukaan lukien tiedot fludarabiinin absoluuttisesta annoksesta ja annoksen muuttamisesta
• TCD (kyllä ​​vs. ei), ATG (kyllä ​​vs. ei), alemtutsumabi (kyllä ​​vs. ei) ehdoin ja tutkimukseen osallistumisen yhteydessä (päivä 0)
• Akuutti ja krooninen GvHD (päivänä 0, mukaan lukien arvosana)
• ECOG-suorituskyky eri ajankohtina
• Samanaikaiset infektiot: esim. sivuontelotulehdus, keskushermoston häiriöjakson aikana tehtyjen veriviljelyjen tulokset, galaktomannaani, beeta-D-glukaani (perifeerinen veri, BAL jne.)
• Valitut ääreisveren parametrit, esim. valkosolujen määrä, absoluuttinen neutrofiilien määrä, neutropenian kesto <0,5x109/l, absoluuttinen lymfosyyttien määrä, verihiutaleiden määrä, natrium, kalium, kalsium, fosfaatti, kreatiniini, urea typpi, ammoniakki, bilirubiini, IgG-pitoisuus, kreatiniini, GFR

Erityiset kerättävät tiedot potilaista, joilla on keskushermoston häiriöitä (katso myös Med-C tapaukset ja liite), esim.

• Vastaanottajan ikä keskushermoston häiriön alkaessa (päivä 0)
• Keskushermoston häiriön oireiden alkamispäivä
• Oiretyyppi (esim. kohtaukset, hemiplegia, paraplegia, pareesi, psykoosi, oksentelu, sekavuus/tajunnan muuttuminen, kuume)
• Keskushermoston häiriön diagnoosipäivä (esim. CSF-analyysi)
• Keskushermoston infektion kliininen diagnoosi (esim. enkefaliitti, aivokalvontulehdus, meningoenkefaliitti, myeliitti, paise, leukoenkefalopatia)
• Ei-tarttuvan keskushermoston häiriön kliininen diagnoosi (esim. aineenvaihdunta/lääkkeiden aiheuttama häiriö, posteriorinen palautuva enkefalopatiaoireyhtymä, verenvuoto, tromboosi, iskeeminen aivohalvaus, taustalla olevan pahanlaatuisen kasvaimen uusiutuminen keskushermostossa)
• Aikaväli HSCT:n ja oireiden alkamisen välillä
• Aikaväli oireiden ilmaantumisen ja keskushermoston häiriön diagnoosin välillä
• Antimikrobinen profylaksi ennen keskushermoston häiriön puhkeamista
• Keskushermoston häiriön tyypin todennäköisyystaso – keskukset raportoivat diagnostisista testeistä, jotka on suoritettu keskushermoston häiriön diagnosoimiseksi, mukaan lukien: magneettikuvaus (MRI), MRI-spektrometria, positroniemissiotomografia/tietokonetomografia (PET/CT), CT , elektroenkefalografia (EEG), CSF-analyysit, mikrobiologiset tutkimukset (esim. viljelmät, PCR, galaktomannaani, Candida-mannaani, beeta-D-glukaani, vasta-aineet ääreisveressä, CSF tai muut materiaalit, kuten aivobiopsia), ruumiinavaustulokset
• Keskushermoston häiriön hoidon tyyppi ja tehokkuus 30 päivää puhkeamisen jälkeen (parantunut vs. parantunut vs. vakiintunut vs. pahentunut vs. keskushermoston häiriön vuoksi kuollut vs. muusta syystä kuollut)
• Tulos (elossa tai kuolema, mukaan lukien päivämäärä, kuolinsyy, keskushermoston häiriöihin liittyvä kuolema vs. muu kuolinsyy) eri tutkimuspisteissä

Erityiset tiedot kerättävät potilaista, joilla ei ole keskushermoston häiriötä (katso myös Med-C verrokkeista), esim.

• Aikaväli HSCT:n ja päivän 0 välillä (inkluusioajankohta, sama viive siirteen ja vastaavan tapauksen keskushermoston häiriön alkamisen välillä)
• Tutkimukseen osallistumispäivä (esim. päivä 0)
• Vastaanottajan ikä tutkimukseen osallistuessa
• Keskushermoston häiriön esiintyminen tutkimukseen osallistumisen jälkeen
• Antimikrobinen profylaksi ennen tutkimukseen sisällyttämistä
• Tulos (elävä tai kuolema, mukaan lukien päivämäärä, kuolinsyy) eri tutkimuspisteissä

Tilastollinen analyysi Tilastomenetelmät, joita käytetään ryhmien vertaamiseen primaaristen ja toissijaisten tulosten osalta. Ensisijaiset päätetapahtumat: kuvailevat tilastot tehdään sellaisten potilaiden tärkeimpien ominaisuuksien (ja 30 päivän tulosten) raportoimiseksi, joilla on tarttuvia ja ei-tarttuvia keskushermostosairauksia: absoluuttiset ja prosentuaaliset esiintymistiheydet raportoidaan kategorisille muuttujille; jatkuville muuttujille käytetään mediaania, IQR:ää ja vaihteluväliä.

Toissijaiset päätetapahtumat: tarttuvien ja ei-tarttuvien keskushermostosairauksien kumulatiivinen ilmaantuvuus HSCT:n jälkeen arvioidaan kumulatiivisen ilmaantuvuuden menetelmällä: tarttuvia ja ei-tarttuvia keskushermostosairauksia pidetään tapahtumina, kun taas ei-CNS-relapsi, ei-CNS-sekundaarinen pahanlaatuisuus ja muu kuin keskushermoston kuolema katsotaan kilpailevaksi tapahtumaksi. Kokonaiseloonjäämistä arvioidaan Kaplan-Meier-käyrien avulla, ja keskushermoston häiriöiden kehittymisen vaikutus kokonaiseloonjäämiseen arvioidaan ajasta riippuvaisilla Cox-malleilla. Näiden päätepisteiden laskemiseksi kaikkien potilaiden tiedot HSCT:n jälkeen hankitaan EBMT-potilastietokannoista (esim. Lupaus).

Riskitekijäanalyysi suoritetaan ehdollisen logistisen regressiomallin avulla. P-arvot <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseviksi. Analyysit suoritetaan käyttämällä ohjelmistoa SAS/R v 9.4 tai uudempaa (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Menetelmät lisäanalyyseille, kuten alaryhmäanalyysit ja mukautetut analyysit Infektoivien ja ei-tarttuvien keskushermostosairauksien kumulatiivinen ilmaantuvuus HSCT:n jälkeen lasketaan ja raportoidaan erikseen eri siirtotyypeille (autologinen vs. allogeeninen - vastaava sukulainen luovuttaja vs. haploidenttinen luovuttaja vs. muu luovuttajatyyppi) ja kantasolulähde (napanuoraveri vs. luuydin vs. ääreisveri) HSCT:ssä ja eri ikäluokille (aikuiset vs. lapset). Nämä vertailut esitetään karkeilla kumulatiivisilla esiintyvyyskäyrillä, ja ryhmien väliset erot arvioidaan Grayn testillä. Monimuuttujaanalyysejä tehdään syykohtaisilla vaaramalleilla. Kokonaiseloonjäämisen Cox-mallit sisältävät keskushermoston häiriöt ajasta riippuvina kovariaatteina. Ehdokasmuuttujat näitä analyysejä varten saadaan ennalta määritettyjen muuttujien luettelosta, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) siirteen tyyppi (allogeeninen vs. autologinen HSCT), ikä, kantasolulähde, luovuttajasuhde ja T-solujen ehtymisen käyttö. Keskusten mahdollisia vaikutuksia tarkastellaan satunnaisvaikutusten avulla.

Keskushermoston häiriöiden riskitekijät allogeenisen ja autologisen HSCT:n jälkeen arvioidaan käyttämällä monimuuttujaa ehdollista logistista regressiota. Tämän analyysin ehdokasmuuttujat saadaan ennalta määritettyjen muuttujien luettelosta, mukaan lukien ositusmuuttujat.

Mallin rakentaminen etenee seuraavasti: jokainen muuttuja arvioidaan alustavasti yksimuuttuja-analyyseillä. Tekijät, jotka liittyvät vasteeseen ja ovat merkittäviä 20 %:n tasolla yksimuuttujaanalyyseissä, otetaan huomioon sisällytettäviksi monimuuttujamalliin. Tekijät säilytetään, jos ne ovat merkittäviä 5 %:n tasolla, ja vuorovaikutustermit sisällytetään (päävaikutusten arvioinnin jälkeen), jos ne ovat merkittäviä 10 %:n tasolla (mahdollisia vastaavia alaryhmäanalyysejä käytetään havainnollistamaan erilaisia ​​vaikutuksia).