STXBP1 뇌병증 및 SLC6A1 신경발달 장애에 대한 페닐부티레이트
2026년 1월 20일 업데이트: Weill Medical College of Cornell University
STXBP1 뇌병증(STXBP1-E) 및 SLC6A1 신경 발달 장애(SLC6A1-NDD)에 대한 글리세롤 페닐부티레이트
STXBP1 뇌병증은 영유아에게 발작과 발달 지연을 일으킬 수 있는 심각한 질병입니다. STXBP1 유전자의 한 복사본에 유전자의 단백질이 제대로 작동하지 않는 돌연변이가 있을 때 발생합니다.
SLC6A1 신경 발달 장애는 발달 지연과 종종 간질이 특징입니다. SLC6A1 유전자의 한 복사본에 유전자의 단백질이 제대로 작동하지 않는 돌연변이가 있을 때 발생합니다.
STXBP1 뇌병증과 SLC6A1 신경 발달 장애는 모두 이러한 유전자에 의해 만들어진 작동 단백질이 충분하지 않기 때문에 증상을 유발합니다. 페닐부티레이트라는 약물이 나머지 단백질이 더 잘 작동하도록 도울 수 있습니다. 이 연구는 STXBP1 뇌병증 및 SLC6A1 신경 발달 장애가 있는 소아에서 페닐부티레이트가 안전하고 내약성이 좋은지 테스트하기 위한 것입니다.
연구 개요
상태
모집하지 않고 적극적으로
상세 설명
STXBP1 뇌병증(STXBP1-E)은 종종 유아기에 시작되는 파괴적인 신경 발달 장애입니다. 지적 장애는 종종 심각하거나 심오한 핵심 기능입니다. 거의 모든 사람이 간질을 앓고 있습니다(가장 큰 시리즈에서 95%). 간질은 임상적으로 이질적이며 잘 정의된 간질 증후군(예: 조기 영아 간질 뇌병증, 영아 연축, 영아 이동성 초점 발작의 간질 또는 Dravet 증후군) 또는 비증후군성 간질로 나타날 수 있습니다. 발작은 1/3에서 약물에 반응하지 않습니다. 영향을 받는 개인은 자폐증 특징(1/5), 저음, 운동 장애(운동실조 및 이갈이 포함), 비정상적인 EEG(국소 또는 다초점 간질 방전이 있는 > 60%) 및/또는 비정상적인 MRI 뇌 영상(위축, 얇은 체부)을 가질 수 있습니다. callosum, 지연된 myelination). 임상 스펙트럼은 광범위합니다. 일부 개인은 생후 첫 날에 시작되는 발작으로 심하게 손상됩니다. 반면 다른 사람들은 유아기 후반에 약간의 발작과 경미한 학습 장애를 겪을 수 있습니다.
STXBP1 녹아웃 마우스는 이후의 퇴화, 감소된 신경 돌기 성장 및 완전히 제거된 신경 전달 물질 방출과 함께 정상적인 초기 뇌 조립을 나타냅니다. 이 마우스는 출생 직후 사망합니다. Heterozygous STXBP1 마우스는 수면 중 비정상적인 행동(연축 및 점프)과 EEG 이상이 있다는 점을 제외하면 야생형과 유사합니다. 따라서 heterozygous STXBP1 마우스는 발작이나 명백한 행동 이상이 없지만 인간 질병의 일부 측면을 요약합니다. STXBP1 기능 상실을 위해 조작된 인간 배아 줄기 세포 유래 뉴런은 정상적인 초기 시냅스 생성, 시냅스 크기 및 소마 크기를 나타냅니다. 그러나 이형접합체는 감소된 STXBP1 수준에 해당하는 신경전달물질 방출이 감소하는 반면, 동형접합체 기능 상실은 상당한 신경 변성을 유발합니다. 영향을 받은 환자에서 파생된 신경 세포주에 대한 발표된 실험에서는 감소된 STXBP1 단백질, STXBP1 단백질 잘못된 국소화 및 감소된 신경돌기 성장을 보여줍니다. 이종 세포주에서의 초기 작업은 STXBP1 돌연변이가 야생형 STXBP1과 돌연변이 단백질의 응집을 유도하는 단백질 잘못 접힘을 유발한다는 것을 입증했습니다.
실험실 설정에서 화학 샤페론을 사용한 STXBP1 단백질 제품의 단백질 접힘을 안정화하면 세 가지 화학적 샤페론(소르비톨, 트레할로스 및 4-페닐부티레이트) 중 하나를 사용하여 테스트된 모든 모델에서 분자 및 기능적 결손을 구했습니다. 소르비톨과 트레할로오스는 당류이며 장에서 대사됩니다. 그러나 4-페닐부티레이트는 페닐부티르산나트륨 또는 글리세롤 페닐부티레이트를 통해 FDA 승인 약물로 사용할 수 있습니다. 글리세롤 제제는 내약성이 더 우수하므로 이 시험을 실시합니다.
SLC6A1 관련 신경 발달 장애(SLC6A1-NDD)는 유아기에 시작되며 간질(~91%, 일반적으로 일반화됨) 및 발달 지연(~82%)이 특징입니다. 간질은 때때로 국소적이기는 하지만 일반적으로 전신(결근, 무력증, 근간대성, 전신성 강직성 간대성)입니다. 상당수의 소수자는 자폐 스펙트럼 장애, 운동 장애 또는 주의력 또는 공격성 문제가 있습니다.
SLC6A1의 단백질 생성물은 GABA 수송체 단백질 1형(GAT-1)이며, 이는 뇌의 GABA 항상성에 중요합니다. SLC6A1의 병원성 돌연변이는 기능 상실과 일배소 부족을 초래합니다. 예비 데이터는 페닐부티레이트의 투여로 개선되는 GAT-1 단백질의 동형접합 변이체를 가진 세포에서 GABA 흡수의 극적인 손상을 시사합니다.
조사관은 이 파일럿 연구(즉, 1상 연구) (a) STXBP1-E 및 SLC6A1-NDD가 있는 어린이의 약물 안전성 및 내약성을 이해하고, (b) CSF 수준을 추정하기 위해 최고 혈장 농도를 이해하고, (c) 탐색 정보를 생성하기 위해 효과 크기를 추정하고 향후 시험을 위해 STXBP1-E 및 SLC6A1-NDD에 대한 임상 테스트 배터리를 파일럿하는 수단으로 임상 결과에 대해 설명합니다.
연구 유형
중재적
등록 (추정된)
50
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- Children's Hospital Colorado
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Weill Cornell Medicine
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
2개월 (어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- STXBP1-E 또는 SLC6A1-NDD로 진단됨; 실험실 보고서에 의해 확인됨(즉, STXBP1 또는 SLC6A1-NDD의 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 돌연변이가 있는 유전자 검사 및 조사자가 결정한 장애와 일치하는 임상 사진). STXBP1 또는 SLC6A1-NDD에서 의미가 불확실한 새로운 변형인 적절한 임상 사진을 가진 환자도 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있습니다.
- 2개월에서 17세 사이입니다.
- STXBP1-E가 있는 아동의 경우 등록 전 지난 30일 동안 아동이 적어도 한 번 발작을 일으켰어야 합니다. 연구에 대한 수요가 많고 선택할 대상이 여러 개인 경우 지난 달에 발작 횟수가 많은 어린이를 등록하는 것을 선호합니다.
- SLC6A1-NDD의 경우, 발작은 과정 후반(일반적으로 10년 중반)에 발생하므로 발작은 항목 기준이 되지 않습니다.
- STXBP1-E 또는 SLC6A1-NDD의 신경학적 결과를 제외하고 현장 조사관의 의견에 따라 동시 의학적 질병이 없는 것으로 결정된 바와 같이 피험자를 약물 부작용의 위험이 증가된 상태로 두거나 연구 후속 조치를 방해합니다.
- 스크리닝 시 혈청 아미노트랜스퍼라제(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST] 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]) 농도 및 암모니아에 대한 정상 실험실 검사 결과(≤ 1.5 × 정상 상한[ULN])를 나타냅니다.
- 예상 사구체 여과율 > 90 mL/분/1.73으로 정상적인 신장 기능을 가지고 있습니다. 스크리닝 시 m2(만성 신장 질환 역학 협력 방정식 사용).
- 스크리닝 시 혈소판 수가 > 150 × 103/μL입니다.
- 선별심전도에서 Fridericia 공식(QTcF) < 450msec로 교정된 QT 간격이 있습니다.
- 부모 또는 보호자는 정보에 입각한 동의서(ICF)를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있습니다.
제외 기준:
- 첫 번째 연구 약물 투여 전 30일 또는 시험 약물의 생물학적 활성의 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 또 다른 조사 연구에 참여했습니다.
- 선별심전도에서 Fridericia 공식(QTcF) ≥ 450msec로 교정된 QT 간격이 있습니다.
- 연구 참여를 방해하는 활동성 의학적 질병을 가짐(조사관에 의해 결정됨).
- 조사자 및 후원자가 임상적으로 중요하지 않다고 간주하지 않는 한, 테스트 실험실 참조 범위를 벗어난 임상 실험실 평가를 받습니다.
- 연구 프로토콜을 준수할 수 없습니다.
- 정맥 접근이 불량하거나 정맥 천자를 견딜 수 없습니다.
- 임신
- 가임기(12세 이상)의 여성이고 성적으로 활발한 것으로 알려져 있으며(예: 기밀 HEADDSSS 병력을 통해 결정됨) 피임약을 복용하지 않습니다. 이것은 좋은 일반 소아과 관행에 따라 기밀로 평가됩니다.
- 페닐부티레이트에 대한 알려진 과민성. 과민증의 징후로는 쌕쌕거림, 호흡곤란, 기침, 저혈압, 홍조, 메스꺼움, 발진 등이 있습니다.
- 알펜타닐, 퀴니딘, 사이클로스포린 또는 프로베네시드 복용(페닐부티레이트와의 알려진 상호 작용). 과거에 이러한 약물을 복용한 피험자의 경우 연구에 등록하기 최소 1주 전에 마지막 용량을 복용해야 합니다.
- 베타 산화의 선천적 오류.
- 췌장 기능 부전 또는 장 흡수 장애
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: SLC6A1 및 STXBP1
각 참가자는 14주 동안 등록됩니다(기준선 4주, 약물 노출 8주, 후속 조치 2주).
안전하고 적절하다고 간주되고 간병인이 요청하는 경우 조사자의 임상 평가 후 참가자는 2025년 12월까지 연구 약물("연장 사용")을 계속 받을 수 있습니다.
페닐부티레이트 요법을 계속 받는 참가자는 분기별로 비디오 방문 및 연간 직접 방문을 통해 추적 관찰됩니다.
페닐부티레이트 요법을 계속하기로 선택하지 않은 참가자는 2주간의 추적 기간 동안 약물 투여를 중단하게 됩니다.
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글리세롤 페닐부티레이트(상품명 "Ravicti")는 어린이와 성인의 요소 회로 장애에 사용되는 FDA 승인 약물입니다. 우리는 장내(즉, 경구 또는 g-튜브)로 투여되는 3가지 균등 분할 용량으로 목표 용량을 1.2mL/m2(12.4g/m2)로 적정할 것입니다. 투여량은 FDA 승인 Medication Guide(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf)의 투여 지침과 일치합니다. |
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실험적: 단일유전성 간질성 뇌병증
각 참가자는 20주 동안 등록됩니다(기준선 5주, 약물 노출 12주, 추적 2주).
안전하고 적절하다고 간주되고 간병인이 요청하는 경우 조사자의 임상 평가 후 참가자는 2025년 12월까지 연구 약물("연장 사용")을 계속 받을 수 있습니다.
페닐부티레이트 요법을 계속 받는 참가자는 분기별로 비디오 방문 및 연간 직접 방문을 통해 추적 관찰됩니다.
페닐부티레이트 요법을 계속하기로 선택하지 않은 참가자는 2주간의 추적 기간 동안 약물 투여를 중단하게 됩니다.
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글리세롤 페닐부티레이트(상품명 "Ravicti")는 어린이와 성인의 요소 회로 장애에 사용되는 FDA 승인 약물입니다. 우리는 장내(즉, 경구 또는 g-튜브)로 투여되는 3가지 균등 분할 용량으로 목표 용량을 1.2mL/m2(12.4g/m2)로 적정할 것입니다. 투여량은 FDA 승인 Medication Guide(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf)의 투여 지침과 일치합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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단기 부작용(즉, 안전성)
기간: 20주
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정성적 안전성 평가변수는 모든 부작용을 설명합니다.
여기에는 부작용의 발생률, 빈도 및 심각도(알려진 약물 부작용, 활력 징후 변화, EKG 변화, EEG 변화, 발작 증가, 임상 실험실 결과 변화 및/또는 변화 포함)에 대한 설명이 포함됩니다. 신체검사 중).
우리는 연구 전반에 걸쳐 이러한 부작용을 모니터링하고 두 번째 입원 시 이를 확실히 측정할 것입니다.
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20주
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장기적인 부작용(즉, 안전성)
기간: 2025년 12월까지(참가자에 따라 1~5년)
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장기적인 정성적 안전성 평가변수는 모든 부작용을 설명합니다.
여기에는 부작용의 발생률, 빈도 및 심각도(알려진 약물 부작용, 활력 징후 변화, EKG 변화, EEG 변화, 발작 증가, 임상 실험실 결과 변화 및/또는 변화 포함)에 대한 설명이 포함됩니다. 신체검사 중).
우리는 연구 전반에 걸쳐 이러한 부작용을 모니터링하고 2025년 12월까지 매년 측정할 것입니다.
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2025년 12월까지(참가자에 따라 1~5년)
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참가자가 복용한 복용량의 백분율(즉, 내약성)
기간: 20주
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내약성 종점은 정량적이며 약물 순응도를 측정합니다(예:
복용량의 몇 퍼센트를 복용하는지).
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20주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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페닐부티레이트의 혈장 농도
기간: 20주
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두 번째 입원 환자의 경우 혈장 페닐부티레이트 농도를 측정합니다.
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20주
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Cuadrado-Tejedor M, Ricobaraza AL, Torrijo R, Franco R, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate is a multifaceted drug that exerts neuroprotective effects and reverses the Alzheimer s disease-like phenotype of a commonly used mouse model. Curr Pharm Des. 2013;19(28):5076-84. doi: 10.2174/1381612811319280006.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Perez-Otano I, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease. Hippocampus. 2012 May;22(5):1040-50. doi: 10.1002/hipo.20883. Epub 2010 Nov 10.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Perez-Mediavilla A, Frechilla D, Del Rio J, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate ameliorates cognitive deficit and reduces tau pathology in an Alzheimer's disease mouse model. Neuropsychopharmacology. 2009 Jun;34(7):1721-32. doi: 10.1038/npp.2008.229. Epub 2009 Jan 14.
- Wiley JC, Pettan-Brewer C, Ladiges WC. Phenylbutyric acid reduces amyloid plaques and rescues cognitive behavior in AD transgenic mice. Aging Cell. 2011 Jun;10(3):418-28. doi: 10.1111/j.1474-9726.2011.00680.x. Epub 2011 Mar 22.
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연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2021년 3월 1일
기본 완료 (추정된)
2026년 12월 1일
연구 완료 (추정된)
2026년 12월 31일
연구 등록 날짜
최초 제출
2021년 6월 10일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2021년 6월 21일
처음 게시됨 (실제)
2021년 6월 23일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2026년 1월 22일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2026년 1월 20일
마지막으로 확인됨
2026년 1월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 19-10020997
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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