Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Fenylbutyrat för STXBP1 Encefalopati och SLC6A1 neuroutvecklingsstörning

29 september 2023 uppdaterad av: Weill Medical College of Cornell University

Glycerol fenylbutyrat för STXBP1 Encefalopati (STXBP1-E) och SLC6A1 neuroutvecklingsstörning (SLC6A1-NDD)

STXBP1 Encefalopati är en allvarlig sjukdom som kan orsaka anfall och utvecklingsförseningar hos spädbarn och barn. Det uppstår när en kopia av STXBP1-genen har en mutation som gör att genens protein inte fungerar korrekt.

SLC6A1 neuroutvecklingsstörning kännetecknas av utvecklingsförsening och ofta epilepsi. Det uppstår när en kopia av SLC6A1-genen har en mutation som gör att genens protein inte fungerar korrekt.

Både STXBP1 encefalopati och SLC6A1 neuroutvecklingsstörning orsakar symptom eftersom det inte finns tillräckligt med fungerande proteiner som tillverkas av dessa gener. Det är möjligt att en medicin som heter fenylbutyrat kan hjälpa de återstående proteinerna att fungera bättre. Denna studie är för att testa om fenylbutyrat är säkert och väl tolererat hos barn med STXBP1-encefalopati och SLC6A1 neuroutvecklingsstörning.

Studieöversikt

Status

Anmälan via inbjudan

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

STXBP1-encefalopati (STXBP1-E) är en förödande neuroutvecklingsstörning som ofta börjar i spädbarnsåldern. Intellektuell funktionsnedsättning är en central egenskap, ofta allvarlig till djupgående. Nästan alla har epilepsi (95 % i den största serien). Epilepsi är kliniskt heterogen och kan uppträda som ett väldefinierat epilepsisyndrom (t.ex. tidig infantil epileptisk encefalopati, infantil spasmer, spädbarnsmigrerande fokala anfallsepilepsi eller Dravets syndrom) eller som icke-syndromisk epilepsi. Kramper är motståndskraftiga mot mediciner hos en tredjedel. Drabbade individer kan ha autistiska egenskaper (1 av 5), låg tonus, rörelsestörningar (inklusive ataxi och bruxism), onormala EEG (> 60 % med fokala eller multifokala epileptiforma flytningar) och/eller onormal MRT-hjärnavbildning (atrofi, tunn korpus callosum, försenad myelinisering). Det kliniska spektrumet är brett - vissa individer är djupt försämrade med anfall som börjar under de första dagarna av livet; medan andra kan ha några få anfall i sena spädbarnsåldern och lindriga inlärningssvårigheter.

STXBP1 knockoutmöss visar normal tidig hjärnmontering med efterföljande degeneration, minskad neuritutväxt och helt avskaffad frisättning av signalsubstanser Dessa möss dör kort efter födseln. Heterozygota STXBP1-möss liknar vildtyp, förutom att de har onormala beteenden under sömn (ryckningar och hopp) och EEG-avvikelser. Således rekapitulerar heterozygota STXBP1-möss vissa aspekter av den mänskliga sjukdomen, även om de varken har anfall eller uppenbara beteendeavvikelser. Mänskliga embryonala stamcellshärledda neuroner konstruerade för STXBP1-förlust av funktion uppvisar normal initial synaptogenes, synapsstorlek och somastorlek; emellertid uppvisar heterozygoter minskad frisättning av neurotransmittorer motsvarande minskade STXBP1-nivåer, medan homozygot funktionsförlust orsakar betydande neural degeneration. Publicerade experiment på neuronala linjer härrörande från drabbade patienter visar minskad STXBP1-protein, STXBP1-proteinfellokalisering och minskad neuritutväxt. Tidigt arbete i heterologa cellinjer visade att STXBP1-mutationer orsakar felveckning av proteiner som leder till aggregering av mutantproteinet med vildtyp STXBP1.

I laboratoriemiljöer räddade stabilisering av proteinveckning av STXBP1-proteinprodukten med kemiska chaperoner molekylära och funktionella brister i alla testade modeller, med någon av tre kemiska chaperoner: sorbitol, trehalos och 4-fenylbutyrat. Sorbitol och trehalos är sockerarter och skulle metaboliseras i tarmen. 4-fenylbutyrat är dock tillgängligt som en FDA-godkänd medicin, antingen via natriumfenylbutyrat eller glycerolfenylbutyrat. Glycerolformuleringen tolereras bättre, alltså denna prövning.

SLC6A1-relaterad neuroutvecklingsstörning (SLC6A1-NDD) börjar i tidig barndom och kännetecknas av epilepsi (~91%, vanligtvis generaliserad) och utvecklingsförsening (~82%). Epilepsi är vanligtvis generaliserad (frånvaro, atonisk, myoklonisk, generaliserad tonisk-klonisk) men är ibland fokal. Betydande minoriteter har en autismspektrumstörning, rörelsestörning eller problem med uppmärksamhet eller aggression.

Proteinprodukten av SLC6A1 är GABA-transporterprotein typ 1 (GAT-1), vilket är viktigt för GABA-homeostas i hjärnan. Patogena mutationer i SLC6A1 leder till funktionsförlust och haploinsufficiens. Preliminära data tyder på en dramatisk försämring av GABA-upptaget i celler med homozygota varianter av GAT-1-proteinet, vilket förbättras med administrering av fenylbutyrat.

Utredarna startar undersökningen av fenylbutyrat för STXBP1-E och SLC6A1-NDD med denna pilotstudie (dvs. Fas 1-studie) för att (a) förstå säkerheten och tolerabiliteten för medicinen hos barn med STXBP1-E och SLC6A1-NDD, (b) förstå toppplasmakoncentrationerna för att uppskatta CSF-nivåer och (c) generera utforskande information om kliniska resultat som ett sätt att uppskatta effektstorlekar och pilotera ett batteri av kliniska tester för STXBP1-E och SLC6A1-NDD för framtida prövningar.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

50

Fas

  • Tidig fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Weill Cornell Medicine

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

2 månader till 17 år (Barn)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Diagnostiserats med STXBP1-E eller SLC6A1-NDD; bekräftas av laboratorierapport (dvs. ett genetiskt test med en patogen eller sannolikt patogen mutation av STXBP1 eller SLC6A1-NDD och en klinisk bild som överensstämmer med störningen, som fastställts av utredaren). Patienter med lämplig klinisk bild, en de novo-variant av osäker betydelse i STXBP1 eller SLC6A1-NDD kommer också att vara berättigade till inskrivning, efter utredarens bedömning.
  • Är mellan 2 månader och 17 år, inklusive.
  • För barn med STXBP1-E måste barnet ha haft minst ett anfall under de senaste 30 dagarna före inskrivningen. Om det är stor efterfrågan på studien och vi har flera ämnen att välja, kommer vi att föredra att anmäla barn med ett högt antal anfall den senaste månaden.
  • För SLC6A1-NDD inträffar anfall senare i förloppet (vanligtvis mitten av 1:a decenniet) och anfall kommer därför inte att vara ett inträdeskriterium.
  • Är i allmänhet god hälsa, bortsett från neurologiska konsekvenser av STXBP1-E eller SLC6A1-NDD, som fastställts av att han inte har någon samtidig medicinsk sjukdom, enligt platsutredarens åsikt, som utsätter patienten för ökad risk för biverkningar av läkemedel eller som kommer att störa studieuppföljningen.
  • Har normala laboratorietestresultat (≤ 1,5 × övre normalgräns [ULN]) för serumaminotransferas-koncentrationer (aspartataminotransferas [AST] och alaninaminotransferas [ALT]) och ammoniak vid screening.
  • Har normal njurfunktion, med uppskattad glomerulär filtrationshastighet > 90 ml/minut/1,73 m2 vid screening (med användning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ekvationen).
  • Har ett trombocytantal > 150 × 103/μL vid screening.
  • Har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) < 450 msek på screening-EKG.
  • Förälder eller vårdnadshavare kan förstå och är villig att underteckna ett informerat samtycke (ICF).

Exklusions kriterier:

  • Har deltagit i en annan undersökningsstudie inom 30 dagar eller 5 halveringstider av testläkemedlets biologiska aktivitet (beroende på vilket som är längst) före den första studieläkemedelsdosen.
  • Har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 msek på screening-EKG.
  • Har en aktiv medicinsk sjukdom som skulle utesluta deltagande i studien (enligt utredarens beslut).
  • Har en klinisk laboratorieutvärdering utanför testlaboratoriets referensintervall, såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren och sponsorn.
  • Kan inte följa studieprotokollet.
  • Har dålig venåtkomst och/eller tål inte venpunktion.
  • Är gravid
  • Är en kvinna i fertil ålder (12 år eller äldre) och känd för att vara sexuellt aktiv (till exempel, enligt en konfidentiell HEADDSSS-historia), och som inte tar medicin för preventivmedel. Detta kommer att bedömas konfidentiellt enligt god allmän pediatrik praxis
  • Känd överkänslighet mot fenylbutyrat. Tecken på överkänslighet inkluderar väsande andning, dyspné, hosta, hypotoni, rodnad, illamående och hudutslag.
  • Att ta alfentanil, kinidin, cyklosporin eller probenecid (kända interaktioner med fenylbutyrat). För försökspersoner som hade tagit någon av dessa mediciner tidigare måste den sista dosen ha tagits minst 1 vecka innan inskrivningen i studien.
  • Medfödda fel av betaoxidation.
  • Pankreasinsufficiens eller intestinal malabsorption

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: SLC6A1 och STXBP1
Varje deltagare kommer att registreras i 14 veckor (4 veckors baslinje, 8 veckors läkemedelsexponering och 2 veckors uppföljning). Efter klinisk bedömning av utredaren om det bedöms som säkert och lämpligt och begärt av vårdgivaren, kan deltagarna fortsätta att få studieläkemedlet ("förlängd användning") fram till december 2025. Deltagare som är kvar på fenylbutyratterapi kommer att följas kvartalsvis genom videobesök och årliga personliga besök. Deltagare som inte väljer att fortsätta med fenylbutyratbehandling kommer att avvänjas från medicineringen under den 2 veckor långa uppföljningsperioden.
Läkemedel: Glycerol fenylbutyrat 1100 MG/ML [Ravicti]

Glycerol fenylbutyrat (handelsnamn "Ravicti") är en FDA-godkänd medicin som används för ureacykelstörningar hos barn och vuxna. Vi kommer att titrera till en måldos på 1,2 mL/m2 (12,4 g/m2) i tre lika uppdelade doser som ges enteralt (d.v.s. genom munnen eller med g-rör).

Doseringen överensstämmer med doseringsriktlinjerna i FDA-godkända läkemedelsguiden (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf).
Experimentell: Monogenetisk epileptisk encefalopati
Varje deltagare kommer att registreras i 20 veckor (5 veckors baslinje, 12 veckors läkemedelsexponering och 2 veckors uppföljning). Efter klinisk bedömning av utredaren om det bedöms som säkert och lämpligt och begärt av vårdgivaren, kan deltagarna fortsätta att få studieläkemedlet ("förlängd användning") fram till december 2025. Deltagare som är kvar på fenylbutyratterapi kommer att följas kvartalsvis genom videobesök och årliga personliga besök. Deltagare som inte väljer att fortsätta med fenylbutyratbehandling kommer att avvänjas från medicineringen under den 2 veckor långa uppföljningsperioden.
Läkemedel: Glycerol fenylbutyrat 1100 MG/ML [Ravicti]

Glycerol fenylbutyrat (handelsnamn "Ravicti") är en FDA-godkänd medicin som används för ureacykelstörningar hos barn och vuxna. Vi kommer att titrera till en måldos på 1,2 mL/m2 (12,4 g/m2) i tre lika uppdelade doser som ges enteralt (d.v.s. genom munnen eller med g-rör).

Doseringen överensstämmer med doseringsriktlinjerna i FDA-godkända läkemedelsguiden (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf).

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Kortsiktiga negativa händelser (d.v.s. säkerhet)
Tidsram: 20 veckor
Den kvalitativa säkerhetsändpunkten kommer att beskriva eventuella biverkningar. Den kommer att innehålla en beskrivning av förekomsten, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar (inklusive kända biverkningar av medicinen, förändringar i vitala tecken, EKG-förändringar, EEG-förändringar, ökning av anfall, förändringar i kliniska laboratorieresultat och/eller förändringar vid fysisk undersökning). Vi kommer att övervaka dessa biverkningar under hela studien och mäta dem definitivt vid tidpunkten för den andra antagningen.
20 veckor
Långsiktiga negativa händelser (d.v.s. säkerhet)
Tidsram: till och med december 2025 (1 - 5 år, beroende på deltagare)
Den långsiktiga kvalitativa säkerhetsendpointen kommer att beskriva eventuella biverkningar. Den kommer att innehålla en beskrivning av förekomsten, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar (inklusive kända biverkningar av medicinen, förändringar i vitala tecken, EKG-förändringar, EEG-förändringar, ökning av anfall, förändringar i kliniska laboratorieresultat och/eller förändringar vid fysisk undersökning). Vi kommer att övervaka dessa biverkningar under hela studien och mäta dem årligen fram till december 2025.
till och med december 2025 (1 - 5 år, beroende på deltagare)
Procentandel av doser som tagits av deltagarna (d.v.s. tolerabilitet)
Tidsram: 20 veckor
Tolerabilitetsändpunkten är kvantitativ och kommer att mäta läkemedelsefterlevnad (dvs. hur många procent av doserna som tas).
20 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Plasmakoncentration av fenylbutyrat
Tidsram: 20 veckor
Vi kommer att mäta plasmakoncentrationen av fenylbutyrat vid den andra slutenvården.
20 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Samarbetspartners

Children's Hospital Colorado
SLC6A1 Connect
STXBP1 Foundation
Clara Inspired
University of Pennsylvania Orphan Disease Center
Horizon Therapeutics

Utredare

  • Huvudutredare: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 mars 2021

Primärt slutförande (Beräknad)

1 januari 2025

Avslutad studie (Beräknad)

31 december 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

10 juni 2021

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

21 juni 2021

Första postat (Faktisk)

23 juni 2021

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

4 oktober 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

29 september 2023

Senast verifierad

1 september 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 19-10020997

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Glycerol fenylbutyrat 1100 MG/ML [Ravicti]

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Australia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera