Fenylomaślan dla encefalopatii STXBP1 i zaburzeń neurorozwojowych SLC6A1

Encefalopatia STXBP1 (STXBP1-E) jest wyniszczającym zaburzeniem neurorozwojowym, które często rozpoczyna się w niemowlęctwie. Niepełnosprawność intelektualna jest podstawową cechą, często ciężką do głębokiej. Prawie wszyscy mają padaczkę (95% w największej serii). Padaczka jest klinicznie niejednorodna i może występować jako dobrze zdefiniowany zespół padaczkowy (np. wczesnodziecięca encefalopatia padaczkowa, skurcze niemowlęce, padaczka niemowlęca z wędrującymi napadami ogniskowymi lub zespół Dravet) lub jako padaczka niezespołowa. W jednej trzeciej napady są oporne na leki. Osoby dotknięte chorobą mogą mieć cechy autystyczne (1 na 5), ​​niski ton, zaburzenia ruchowe (w tym ataksję i bruksizm), nieprawidłowe EEG (> 60% z ogniskowymi lub wieloogniskowymi wyładowaniami przypominającymi padaczkę) i/lub nieprawidłowe obrazowanie MRI mózgu (atrofia, cienkie ciało modzelowata, opóźniona mielinizacja). Spektrum kliniczne jest szerokie - niektóre osoby są głęboko upośledzone z napadami rozpoczynającymi się w pierwszych dniach życia; podczas gdy inni mogą mieć kilka napadów w późnym okresie niemowlęcym i łagodne trudności w nauce.

Myszy z nokautem STXBP1 wykazują normalny wczesny montaż mózgu z późniejszą degeneracją, zmniejszonym wzrostem neurytów i całkowicie zniesionym uwalnianiem neuroprzekaźników Te myszy umierają wkrótce po urodzeniu. Myszy heterozygotyczne STXBP1 są podobne do myszy typu dzikiego, z wyjątkiem tego, że mają nieprawidłowe zachowania podczas snu (skurcze i skoki) oraz nieprawidłowości w zapisie EEG. Tak więc heterozygotyczne myszy STXBP1 podsumowują niektóre aspekty ludzkiej choroby, chociaż nie mają ani napadów padaczkowych, ani jawnych nieprawidłowości behawioralnych. Neurony pochodzące z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, zaprojektowane pod kątem utraty funkcji przez STXBP1, wykazują normalną początkową synaptogenezę, rozmiar synapsy i rozmiar somy; jednak heterozygoty wykazują zmniejszone uwalnianie neuroprzekaźników odpowiadające obniżonym poziomom STXBP1, podczas gdy homozygotyczna utrata funkcji powoduje znaczną degenerację neuronów. Opublikowane eksperymenty na liniach neuronalnych pochodzących od pacjentów dotkniętych chorobą wykazują zmniejszone białko STXBP1, błędną lokalizację białka STXBP1 i zmniejszony wzrost neurytów. Wczesne prace na heterologicznych liniach komórkowych wykazały, że mutacje STXBP1 powodują nieprawidłowe fałdowanie białka, które prowadzi do agregacji zmutowanego białka z STXBP1 typu dzikiego.

W warunkach laboratoryjnych stabilizacja fałdowania białka produktu białkowego STXBP1 za pomocą chemicznych białek opiekuńczych uratowała deficyty molekularne i funkcjonalne we wszystkich testowanych modelach, przy użyciu dowolnego z trzech chemicznych białek opiekuńczych: sorbitolu, trehalozy i 4-fenylomaślanu. Sorbitol i trehaloza są cukrami i są metabolizowane w jelitach. Jednak 4-fenylomaślan jest dostępny jako lek zatwierdzony przez FDA, w postaci fenylomaślanu sodu lub fenylomaślanu glicerolu. Preparat glicerolu jest lepiej tolerowany, stąd ta próba.

Zaburzenia neurorozwojowe związane z SLC6A1 (SLC6A1-NDD) rozpoczynają się we wczesnym dzieciństwie i charakteryzują się padaczką (~91%, typowo uogólniona) i opóźnieniem rozwoju (~82%). Padaczka jest typowo uogólniona (nieobecność, atoniczna, miokloniczna, uogólniona toniczno-kloniczna), chociaż czasami jest ogniskowa. Znaczące mniejszości mają zaburzenia ze spektrum autyzmu, zaburzenia ruchowe lub problemy z uwagą lub agresją.

Produktem białkowym SLC6A1 jest białko transportera GABA typu 1 (GAT-1), które jest ważne dla homeostazy GABA w mózgu. Patogenne mutacje w SLC6A1 prowadzą do utraty funkcji i haploinsufficiency. Wstępne dane sugerują dramatyczne upośledzenie wychwytu GABA w komórkach z homozygotycznymi wariantami białka GAT-1, które poprawia się po podaniu fenylomaślanu.

Badacze rozpoczynają badanie fenylomaślanu dla STXBP1-E i SLC6A1-NDD od tego badania pilotażowego (tj. Badanie fazy 1) w celu (a) zrozumienia bezpieczeństwa i tolerancji leku u dzieci z STXBP1-E i SLC6A1-NDD, (b) zrozumienia szczytowych stężeń w osoczu w celu oszacowania poziomów w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz (c) wygenerowania informacji eksploracyjnych o wynikach klinicznych jako sposób na oszacowanie wielkości efektu i pilotowanie baterii testów klinicznych dla STXBP1-E i SLC6A1-NDD do przyszłych badań.