Фенилбутират при энцефалопатии STXBP1 и нарушении развития нервной системы SLC6A1

Энцефалопатия STXBP1 (STXBP1-E) представляет собой разрушительное нарушение развития нервной системы, которое часто начинается в младенчестве. Умственная отсталость является основной чертой, часто от тяжелой до глубокой. Почти у всех есть эпилепсия (95% в самой большой серии). Эпилепсия клинически гетерогенна и может проявляться как четко выраженный эпилептический синдром (например, ранняя детская эпилептическая энцефалопатия, инфантильные спазмы, младенческая мигрирующая фокальная эпилепсия или синдром Драве) или как несиндромальная эпилепсия. Судороги рефрактерны к лекарствам в одной трети случаев. У больных могут быть признаки аутизма (1 из 5), низкий тонус, двигательные расстройства (включая атаксию и бруксизм), аномальные ЭЭГ (> 60% с фокальными или мультифокальными эпилептиформными разрядами) и/или аномальные МРТ-изображения головного мозга (атрофия, тонкое тело). callosum, замедленная миелинизация). Клинический спектр широк: у некоторых людей судорожные припадки начинаются в первые дни жизни; в то время как у других может быть несколько приступов в позднем младенчестве и легкие трудности с обучением.

У мышей с нокаутом STXBP1 обнаруживается нормальная ранняя сборка мозга с последующей дегенерацией, снижением роста нейритов и полным прекращением высвобождения нейротрансмиттера. Эти мыши умирают вскоре после рождения. Гетерозиготные мыши STXBP1 похожи на мышей дикого типа, за исключением того, что у них наблюдается аномальное поведение во время сна (подергивания и прыжки) и аномалии ЭЭГ. Таким образом, гетерозиготные мыши STXBP1 повторяют некоторые аспекты болезни человека, хотя у них нет ни судорог, ни явных поведенческих аномалий. Нейроны, полученные из эмбриональных стволовых клеток, сконструированные для потери функции STXBP1, демонстрируют нормальный начальный синаптогенез, размер синапса и размер сомы; однако у гетерозигот наблюдается снижение высвобождения нейротрансмиттера, соответствующее снижению уровня STXBP1, в то время как гомозиготная потеря функции вызывает значительную нервную дегенерацию. Опубликованные эксперименты на линиях нейронов, полученных от больных пациентов, показывают снижение белка STXBP1, неправильную локализацию белка STXBP1 и снижение роста нейритов. Ранняя работа с гетерологичными клеточными линиями показала, что мутации STXBP1 вызывают неправильную укладку белка, что приводит к агрегации мутантного белка с STXBP1 дикого типа.

В лабораторных условиях стабилизация фолдинга белка белкового продукта STXBP1 с помощью химических шаперонов устраняла молекулярные и функциональные дефициты во всех протестированных моделях с использованием любого из трех химических шаперонов: сорбита, трегалозы и 4-фенилбутирата. Сорбитол и трегалоза являются сахарами и будут метаболизироваться в кишечнике. Однако 4-фенилбутират доступен в качестве одобренного FDA лекарства либо в виде фенилбутирата натрия, либо в виде фенилбутирата глицерина. Состав с глицерином лучше переносится, поэтому это испытание.

Нарушение развития нервной системы, связанное с SLC6A1 (SLC6A1-NDD), начинается в раннем детстве и характеризуется эпилепсией (~91%, обычно генерализованная) и задержкой развития (~82%). Эпилепсия типично генерализованная (абсансная, атоническая, миоклоническая, генерализованная тонико-клоническая), хотя иногда бывает очаговой. Существенные меньшинства имеют расстройства аутистического спектра, двигательные расстройства или проблемы с вниманием или агрессией.

Белковый продукт SLC6A1 представляет собой транспортный белок ГАМК типа 1 (GAT-1), который важен для гомеостаза ГАМК в головном мозге. Патогенные мутации в SLC6A1 приводят к потере функции и гаплонедостаточности. Предварительные данные свидетельствуют о резком нарушении захвата ГАМК в клетках с гомозиготными вариантами белка GAT-1, которое улучшается при введении фенилбутирата.

Исследователи начинают исследование фенилбутирата для STXBP1-E и SLC6A1-NDD с этого пилотного исследования (т.е. исследование фазы 1), чтобы (а) понять безопасность и переносимость препарата у детей с STXBP1-E и SLC6A1-NDD, (б) понять пиковые концентрации в плазме для оценки уровней ЦСЖ и (в) получить исследовательскую информацию о клинических исходах в качестве средства для оценки размеров эффекта и пилотной серии клинических испытаний STXBP1-E и SLC6A1-NDD для будущих испытаний.