Phenylbutyrat für STXBP1-Enzephalopathie und SLC6A1-Neuroentwicklungsstörung
Glycerinphenylbutyrat bei STXBP1-Enzephalopathie (STXBP1-E) und SLC6A1-Neuroentwicklungsstörung (SLC6A1-NDD)
Die STXBP1-Enzephalopathie ist eine schwere Erkrankung, die bei Säuglingen und Kindern Krampfanfälle und Entwicklungsverzögerungen verursachen kann. Es tritt auf, wenn eine Kopie des STXBP1-Gens eine Mutation aufweist, die dazu führt, dass das Protein des Gens nicht richtig funktioniert.
Die neurologische Entwicklungsstörung SLC6A1 ist durch Entwicklungsverzögerung und häufig Epilepsie gekennzeichnet. Es tritt auf, wenn eine Kopie des SLC6A1-Gens eine Mutation aufweist, die dazu führt, dass das Protein des Gens nicht richtig funktioniert.
Sowohl die STXBP1-Enzephalopathie als auch die neurologische Entwicklungsstörung SLC6A1 verursachen Symptome, da nicht genügend funktionierende Proteine von diesen Genen hergestellt werden. Es ist möglich, dass ein Medikament namens Phenylbutyrat dazu beitragen kann, dass die verbleibenden Proteine besser funktionieren. Diese Studie soll testen, ob Phenylbutyrat bei Kindern mit STXBP1-Enzephalopathie und SLC6A1-Neuroentwicklungsstörung sicher und gut verträglich ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die STXBP1-Enzephalopathie (STXBP1-E) ist eine verheerende neurologische Entwicklungsstörung, die oft im Säuglingsalter beginnt. Geistige Behinderung ist ein Kernmerkmal, oft schwer bis schwer. Fast alle haben Epilepsie (95 % in der größten Serie). Die Epilepsie ist klinisch heterogen und kann sich als gut definiertes Epilepsiesyndrom (z. B. frühe infantile epileptische Enzephalopathie, infantile Spasmen, Epilepsie im Säuglingsalter mit migrierenden fokalen Anfällen oder Dravet-Syndrom) oder als nicht-syndromale Epilepsie darstellen. Bei einem Drittel sind die Anfälle medikamentenresistent. Betroffene Personen können autistische Merkmale (1 von 5), niedrigen Tonus, Bewegungsstörungen (einschließlich Ataxie und Bruxismus), abnormale EEGs (> 60 % mit fokalen oder multifokalen epileptiformen Entladungen) und/oder abnormale MRT-Bildgebung des Gehirns (Atrophie, dünner Corpus Callosum, verzögerte Myelinisierung). Das klinische Spektrum ist breit – einige Personen sind stark beeinträchtigt mit Anfällen, die in den ersten Lebenstagen beginnen; während andere in der späten Kindheit einige Anfälle und leichte Lernschwierigkeiten haben können.
STXBP1-Knockout-Mäuse zeigen einen normalen frühen Gehirnaufbau mit nachfolgender Degeneration, verringertem Neuritenwachstum und vollständig aufgehobener Neurotransmitterfreisetzung. Diese Mäuse sterben kurz nach der Geburt. Heterozygote STXBP1-Mäuse ähneln Wildtyp-Mäusen, außer dass sie ein abnormales Verhalten während des Schlafs (Zuckungen und Sprünge) und EEG-Anomalien aufweisen. Somit rekapitulieren heterozygote STXBP1-Mäuse einige Aspekte der menschlichen Krankheit, obwohl sie weder Krampfanfälle noch offensichtliche Verhaltensanomalien haben. Aus humanen embryonalen Stammzellen gewonnene Neuronen, die für den STXBP1-Funktionsverlust konstruiert wurden, weisen eine normale anfängliche Synaptogenese, Synapsengröße und Somagröße auf; Heterozygote zeigen jedoch eine verringerte Neurotransmitterfreisetzung, die verringerten STXBP1-Spiegeln entspricht, während homozygoter Funktionsverlust eine signifikante neurale Degeneration verursacht. Veröffentlichte Experimente an neuronalen Linien, die von betroffenen Patienten stammen, zeigen ein verringertes STXBP1-Protein, eine Fehllokalisierung des STXBP1-Proteins und ein verringertes Neuritenwachstum. Frühe Arbeiten an heterologen Zelllinien zeigten, dass STXBP1-Mutationen eine Proteinfehlfaltung verursachen, die zur Aggregation des mutierten Proteins mit Wildtyp-STXBP1 führt.
In Laborumgebungen rettete die Stabilisierung der Proteinfaltung des STXBP1-Proteinprodukts mit chemischen Chaperonen molekulare und funktionelle Defizite in allen getesteten Modellen, wobei eines der drei chemischen Chaperone verwendet wurde: Sorbitol, Trehalose und 4-Phenylbutyrat. Sorbitol und Trehalose sind Zucker und würden im Darm metabolisiert. 4-Phenylbutyrat ist jedoch als von der FDA zugelassenes Medikament erhältlich, entweder über Natriumphenylbutyrat oder Glycerolphenylbutyrat. Die Glycerinformulierung wird besser vertragen, daher dieser Versuch.
SLC6A1-assoziierte neurologische Entwicklungsstörung (SLC6A1-NDD) beginnt in der frühen Kindheit und ist gekennzeichnet durch Epilepsie (~91 %, typischerweise generalisiert) und Entwicklungsverzögerung (~82 %). Die Epilepsie ist typischerweise generalisiert (Absenz, atonisch, myoklonisch, generalisiert tonisch-klonisch), obwohl sie manchmal fokal ist. Erhebliche Minderheiten haben eine Autismus-Spektrum-Störung, Bewegungsstörung oder Probleme mit Aufmerksamkeit oder Aggression.
Das Proteinprodukt von SLC6A1 ist das GABA-Transporterprotein Typ 1 (GAT-1), das für die GABA-Homöostase im Gehirn wichtig ist. Pathogene Mutationen in SLC6A1 führen zu Funktionsverlust und Haploinsuffizienz. Vorläufige Daten deuten auf eine dramatische Beeinträchtigung der GABA-Aufnahme in Zellen mit homozygoten Varianten des GAT-1-Proteins hin, die sich mit der Verabreichung von Phenylbutyrat verbessert.
Die Ermittler beginnen mit dieser Pilotstudie mit der Untersuchung von Phenylbutyrat für STXBP1-E und SLC6A1-NDD (d. h. Phase-1-Studie), um (a) die Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments bei Kindern mit STXBP1-E und SLC6A1-NDD zu verstehen, (b) die Spitzenplasmakonzentrationen zu verstehen, um die CSF-Spiegel abzuschätzen, und (c) explorative Informationen zu generieren über klinische Ergebnisse als Mittel zur Schätzung der Effektgrößen und Pilotierung einer Reihe klinischer Tests für STXBP1-E und SLC6A1-NDD für zukünftige Studien.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Colorado
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Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
- Children's Hospital Colorado
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Weill Cornell Medicine
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnostiziert mit STXBP1-E oder SLC6A1-NDD; bestätigt durch einen Laborbericht (d. h. ein Gentest mit einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Mutation von STXBP1 oder SLC6A1-NDD und einem klinischen Bild, das mit der Erkrankung übereinstimmt, wie vom Prüfarzt festgestellt). Patienten mit dem entsprechenden klinischen Bild, einer De-novo-Variante von ungewisser Bedeutung in STXBP1 oder SLC6A1-NDD kommen nach Ermessen des Prüfarztes ebenfalls für die Aufnahme in Frage.
- Zwischen 2 Monaten und 17 Jahren, einschließlich.
- Bei Kindern mit STXBP1-E muss das Kind in den letzten 30 Tagen vor der Einschreibung mindestens einen Anfall gehabt haben. Wenn die Studie eine große Nachfrage hat und wir mehrere Themen zur Auswahl haben, werden wir es vorziehen, Kinder mit einer hohen Anzahl von Anfällen im letzten Monat einzuschreiben.
- Bei SLC6A1-NDD treten die Anfälle später im Verlauf auf (typischerweise Mitte des 1. Jahrzehnts), und daher sind Anfälle kein Aufnahmekriterium.
- Allgemein guter Gesundheitszustand, abgesehen von den neurologischen Folgen von STXBP1-E oder SLC6A1-NDD, bestimmt durch keine gleichzeitige medizinische Erkrankung, nach Meinung des Prüfers des Standorts, die das Subjekt einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen aussetzt oder das wird stören die Studiennachbereitung.
- Hat normale Labortestergebnisse (≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts [ULN]) für Serum-Aminotransferase (Aspartat-Aminotransferas [AST] und Alanin-Aminotransferase [ALT]) Konzentrationen und Ammoniak beim Screening.
- Hat eine normale Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate > 90 ml/Minute/1,73 m2 beim Screening (unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung).
- Hat beim Screening eine Thrombozytenzahl > 150 × 103/μl.
- Hat ein mit der Fridericia-Formel (QTcF) korrigiertes QT-Intervall < 450 ms im Screening-EKG.
- Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter ist in der Lage, eine Einwilligungserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterschreiben.
Ausschlusskriterien:
- Hat an einer anderen Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten der biologischen Aktivität des Testmedikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments teilgenommen.
- Hat ein mit der Fridericia-Formel (QTcF) korrigiertes QT-Intervall ≥ 450 ms im Screening-EKG.
- Hat eine aktive medizinische Krankheit, die die Teilnahme an der Studie ausschließen würde (wie vom Ermittler festgelegt).
- Hat eine klinische Laborbewertung außerhalb des Referenzbereichs des Testlabors, es sei denn, der Prüfarzt und der Sponsor halten dies für klinisch nicht signifikant.
- Kann das Studienprotokoll nicht einhalten.
- Hat einen schlechten venösen Zugang und/oder kann eine Venenpunktion nicht tolerieren.
- Ist schwanger
- Ist eine Frau im gebärfähigen Alter (12 Jahre oder älter) und bekanntermaßen sexuell aktiv (z. B. wie durch eine vertrauliche HEADDSSS-Anamnese festgestellt) und nimmt keine Medikamente zur Empfängnisverhütung ein. Dies wird vertraulich gemäß guter allgemeiner pädiatrischer Praxis beurteilt
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Phenylbutyrat. Anzeichen einer Überempfindlichkeit sind Keuchen, Dyspnoe, Husten, Hypotonie, Hitzewallungen, Übelkeit und Hautausschlag.
- Einnahme von Alfentanil, Chinidin, Cyclosporin oder Probenecid (bekannte Wechselwirkungen mit Phenylbutyrat). Bei Probanden, die in der Vergangenheit eines dieser Medikamente eingenommen hatten, muss die letzte Dosis mindestens 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie eingenommen worden sein.
- Angeborene Fehler der Beta-Oxidation.
- Pankreasinsuffizienz oder intestinale Malabsorption
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: SLC6A1 und STXBP1
Jeder Teilnehmer wird für 14 Wochen eingeschrieben (4 Wochen Ausgangswert, 8 Wochen Drogenexposition und 2 Wochen Nachbeobachtung).
Nach der klinischen Beurteilung durch den Prüfer, sofern dies als sicher und angemessen erachtet wird, und auf Wunsch des Betreuers können die Teilnehmer die Studienmedikation („erweiterte Anwendung“) bis Dezember 2025 weiterhin erhalten.
Teilnehmer, die weiterhin eine Phenylbutyrat-Therapie erhalten, werden vierteljährlich durch Videobesuche und jährliche persönliche Besuche beobachtet.
Teilnehmer, die sich nicht für eine Fortsetzung der Phenylbutyrat-Therapie entscheiden, werden während der zweiwöchigen Nachbeobachtungszeit von der Medikation entwöhnt.
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Glycerinphenylbutyrat (Handelsname „Ravicti“) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen bei Kindern und Erwachsenen. Wir titrieren auf eine Zieldosis von 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosen, die enteral (d. h. oral oder per Schlauch) verabreicht werden. Die Dosierung entspricht den Dosierungsrichtlinien im von der FDA genehmigten Medikationsleitfaden (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf). |
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Experimental: Monogenetische epileptische Enzephalopathie
Jeder Teilnehmer wird für 20 Wochen eingeschrieben (5 Wochen Baseline, 12 Wochen Drogenexposition und 2 Wochen Follow-up).
Nach der klinischen Beurteilung durch den Prüfer, sofern dies als sicher und angemessen erachtet wird, und auf Wunsch des Betreuers können die Teilnehmer die Studienmedikation („erweiterte Anwendung“) bis Dezember 2025 weiterhin erhalten.
Teilnehmer, die weiterhin eine Phenylbutyrat-Therapie erhalten, werden vierteljährlich durch Videobesuche und jährliche persönliche Besuche beobachtet.
Teilnehmer, die sich nicht für eine Fortsetzung der Phenylbutyrat-Therapie entscheiden, werden während der zweiwöchigen Nachbeobachtungszeit von der Medikation entwöhnt.
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Glycerinphenylbutyrat (Handelsname „Ravicti“) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen bei Kindern und Erwachsenen. Wir titrieren auf eine Zieldosis von 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosen, die enteral (d. h. oral oder per Schlauch) verabreicht werden. Die Dosierung entspricht den Dosierungsrichtlinien im von der FDA genehmigten Medikationsleitfaden (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf). |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Kurzfristige unerwünschte Ereignisse (z. B. Sicherheit)
Zeitfenster: 20 Wochen
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Der qualitative Sicherheitsendpunkt beschreibt alle unerwünschten Ereignisse.
Es enthält eine Beschreibung der Häufigkeit, Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (einschließlich bekannter Nebenwirkungen des Medikaments, Veränderungen der Vitalfunktionen, EKG-Veränderungen, EEG-Veränderungen, Zunahme von Anfällen, Veränderungen der klinischen Laborergebnisse und/oder Veränderungen). bei der körperlichen Untersuchung).
Wir werden diese unerwünschten Ereignisse während der gesamten Studie überwachen und sie zum Zeitpunkt der zweiten Aufnahme definitiv messen.
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20 Wochen
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Langfristige unerwünschte Ereignisse (d. h. Sicherheit)
Zeitfenster: bis Dezember 2025 (1 – 5 Jahre, je nach Teilnehmer)
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Der langfristige qualitative Sicherheitsendpunkt beschreibt alle unerwünschten Ereignisse.
Es enthält eine Beschreibung der Häufigkeit, Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (einschließlich bekannter Nebenwirkungen des Medikaments, Veränderungen der Vitalfunktionen, EKG-Veränderungen, EEG-Veränderungen, Zunahme von Anfällen, Veränderungen der klinischen Laborergebnisse und/oder Veränderungen). bei der körperlichen Untersuchung).
Wir werden diese unerwünschten Ereignisse während der gesamten Studie überwachen und sie bis Dezember 2025 jährlich messen.
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bis Dezember 2025 (1 – 5 Jahre, je nach Teilnehmer)
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Prozentsatz der von den Teilnehmern eingenommenen Dosen (d. h. Verträglichkeit)
Zeitfenster: 20 Wochen
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Der Verträglichkeitsendpunkt ist quantitativ und misst die Medikamenteneinhaltung (d. h.
wie viel Prozent der Dosen eingenommen werden).
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20 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Plasmakonzentration von Phenylbutyrat
Zeitfenster: 20 Wochen
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Bei der zweiten stationären Aufnahme werden wir die Plasmakonzentration von Phenylbutyrat messen.
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20 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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