Fenyylibutyraatti STXBP1-enkefalopatiaan ja SLC6A1-hermoston kehityshäiriöön
Glyserolifenyylibutyraatti STXBP1-enkefalopatiaan (STXBP1-E) ja SLC6A1-hermoston kehityshäiriöön (SLC6A1-NDD)
STXBP1-enkefalopatia on vakava sairaus, joka voi aiheuttaa kouristuskohtauksia ja kehitysviiveitä imeväisille ja lapsille. Se tapahtuu, kun yhdessä STXBP1-geenin kopiossa on mutaatio, joka aiheuttaa sen, että geenin proteiini ei toimi kunnolla.
SLC6A1-hermoston kehityshäiriölle on ominaista kehityksen viivästyminen ja usein epilepsia. Se tapahtuu, kun yhdessä SLC6A1-geenin kopiossa on mutaatio, joka aiheuttaa sen, että geenin proteiini ei toimi kunnolla.
Sekä STXBP1 enkefalopatia että SLC6A1 hermoston kehityshäiriö aiheuttavat oireita, koska näiden geenien tuottamia toimivia proteiineja ei ole riittävästi. On mahdollista, että fenyylibutyraatti-niminen lääke voi auttaa jäljellä olevia proteiineja toimimaan paremmin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata, onko fenyylibutyraatti turvallinen ja hyvin siedetty lapsille, joilla on STXBP1-enkefalopatia ja SLC6A1-hermoston kehityshäiriö.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
STXBP1-enkefalopatia (STXBP1-E) on tuhoisa hermoston kehityshäiriö, joka alkaa usein lapsenkengissä. Kehitysvamma on keskeinen piirre, usein vakavasta syvään. Melkein kaikilla on epilepsia (95 % suurimmassa sarjassa). Epilepsia on kliinisesti heterogeeninen, ja se voi esiintyä hyvin määriteltynä epilepsiaoireyhtymänä (esim. varhainen infantiili epileptinen enkefalopatia, infantiilit kouristukset, vauvojen migraatiokohtauskohtauksen epilepsia tai Dravetin oireyhtymä) tai ei-syndroomisena epilepsiana. Kolmannessa kohtaukset eivät kestä lääkkeitä. Sairastuneilla henkilöillä voi olla autistisia piirteitä (1/5), matala sävy, liikehäiriöitä (mukaan lukien ataksia ja bruksismi), epänormaaleja EEG-kuvia (> 60 % fokaalisia tai multifokaalisia epileptiformisia vuotoja) ja/tai epänormaalia MRI-kuvausta (atrofia, ohut corpus). callosum, viivästynyt myelinaatio). Kliininen kirjo on laaja – joillakin henkilöillä on syvää heikentynyttä kohtauksia, jotka alkavat ensimmäisinä elinpäivinä; kun taas toisilla voi esiintyä muutamia kohtauksia myöhäisessä vauvaiässä ja lieviä oppimisvaikeuksia.
STXBP1-poistohiirillä on normaali varhainen aivokokoonpano, johon liittyy myöhempää rappeutumista, vähentynyttä neuriittien kasvua ja hermovälittäjäaineiden vapautumista kokonaan. Nämä hiiret kuolevat pian syntymän jälkeen. Heterotsygoottiset STXBP1-hiiret ovat samanlaisia kuin villityypin hiiret, paitsi että niillä on epänormaalia käyttäytymistä unen aikana (nykimistä ja hyppyjä) ja EEG-poikkeavuuksia. Siten heterotsygoottiset STXBP1-hiiret toistavat joitakin ihmisen taudin näkökohtia, vaikka niillä ei ole kohtauksia eikä ilmeisiä käyttäytymispoikkeavuuksia. Ihmisen alkion kantasoluista johdetut neuronit, jotka on muokattu STXBP1:n toiminnan menettämiseen, osoittavat normaalia alkuperäistä synaptogeneesiä, synapsin kokoa ja sooman kokoa; heterotsygooteilla on kuitenkin vähentynyt välittäjäaineiden vapautuminen, mikä vastaa alentuneita STXBP1-tasoja, kun taas homotsygoottinen toiminnan menetys aiheuttaa merkittävää hermoston rappeutumista. Julkaistut kokeet sairastuneista potilaista peräisin olevilla hermosoluilla osoittavat vähentynyttä STXBP1-proteiinia, STXBP1-proteiinin väärin lokalisoitumista ja vähentynyttä neuriittien kasvua. Varhainen työ heterologisissa solulinjoissa osoitti, että STXBP1-mutaatiot aiheuttavat proteiinin väärinlaskostumista, mikä johtaa mutanttiproteiinin aggregoitumiseen villityypin STXBP1:n kanssa.
Laboratorio-olosuhteissa STXBP1-proteiinituotteen proteiinin laskostumisen stabilointi kemiallisilla chaperoneilla pelasti molekyyli- ja toiminnalliset puutteet kaikissa testatuissa malleissa käyttämällä mitä tahansa kolmesta kemiallisesta kaperonista: sorbitolia, trehaloosia ja 4-fenyylibutyraattia. Sorbitoli ja trehaloosi ovat sokereita, ja ne metaboloituvat suolistossa. 4-fenyylibutyraattia on kuitenkin saatavana FDA:n hyväksymänä lääkkeenä joko natriumfenyylibutyraatin tai glyserolifenyylibutyraatin kautta. Glyseroliformulaatio on paremmin siedetty, joten tämä koe.
SLC6A1:een liittyvä hermoston kehityshäiriö (SLC6A1-NDD) alkaa varhaislapsuudessa, ja sille on ominaista epilepsia (~ 91 %, tyypillisesti yleistynyt) ja kehityksen viivästyminen (~ 82 %). Epilepsia on tyypillisesti yleistynyt (poissaolo, atoninen, myokloninen, yleistynyt toonis-klooninen), vaikkakin joskus fokaalinen. Huomattavilla vähemmistöillä on autismikirjon häiriö, liikehäiriö tai huomio- tai aggressiivisuusongelmia.
SLC6A1:n proteiinituote on GABA-kuljetusproteiini tyyppi 1 (GAT-1), joka on tärkeä GABA-homeostaasille aivoissa. SLC6A1:n patogeeniset mutaatiot johtavat toiminnan menettämiseen ja haploinsufektiivisyyteen. Alustavat tiedot viittaavat dramaattiseen GABA-oton heikkenemiseen soluissa, joissa on homotsygoottisia variantteja GAT-1-proteiinissa, mikä paranee fenyylibutyraatin annon myötä.
Tutkijat aloittavat STXBP1-E:n ja SLC6A1-NDD:n fenyylibutyraatin tutkimuksen tällä pilottitutkimuksella (ts. Vaiheen 1 tutkimus), jotta (a) ymmärretään lääkkeen turvallisuus ja siedettävyys lapsilla, joilla on STXBP1-E ja SLC6A1-NDD, (b) ymmärtää huippupitoisuudet plasmassa, jotta voidaan arvioida aivo-selkäydinnesteen tasoja ja (c) tuottaa tutkivaa tietoa kliinisistä tuloksista keinona arvioida vaikutusten kokoa ja pilotoida useita kliinisiä testejä STXBP1-E:lle ja SLC6A1-NDD:lle tulevia tutkimuksia varten.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Weill Cornell Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Diagnosoitu STXBP1-E tai SLC6A1-NDD; vahvistettu laboratorioraportilla (eli geneettisellä testillä, jossa on STXBP1:n tai SLC6A1-NDD:n patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen mutaatio ja kliininen kuva, joka on yhdenmukainen häiriön kanssa, tutkijan määrittämänä). Tutkijan harkinnan mukaan myös potilaat, joilla on asianmukainen kliininen kuva, de novo -variantti, jolla on epävarma merkitys STXBP1:ssä tai SLC6A1-NDD:ssä.
- Ikä on 2 kuukauden ja 17 vuoden välillä.
- Lapsilla, joilla on STXBP1-E, lapsella on oltava vähintään yksi kohtaus viimeisten 30 päivän aikana ennen ilmoittautumista. Jos tutkimukselle on suuri kysyntä ja meillä on valittavana useita aiheita, otamme mieluummin mukaan lapset, joilla on ollut paljon kohtauksia viimeisen kuukauden aikana.
- SLC6A1-NDD:ssä kohtauksia esiintyy myöhemmin kurssin aikana (tyypillisesti 1. vuosikymmenen puolivälissä), joten kohtaukset eivät ole pääsykriteereitä.
- Onko tutkijan mielestä yleisesti hyvä terveys, lukuun ottamatta STXBP1-E:n tai SLC6A1-NDD:n neurologisia seurauksia, jotka määritetään sen vuoksi, että hänellä ei ole samanaikaista lääketieteellistä sairautta, mikä lisää tutkimushenkilön haittavaikutusten riskiä tai häiritsee tutkimuksen seurantaa.
- Sillä on normaalit laboratoriotestitulokset (≤ 1,5 × normaalin yläraja [ULN]) seerumin aminotransferaasipitoisuuksille (aspartaattiaminotransferaasit [AST] ja alaniiniaminotransferaasi [ALT]) ja ammoniakki seulonnassa.
- Hänellä on normaali munuaisten toiminta, arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 90 ml/min/1,73 m2 seulonnassa (käyttäen kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön yhtälöä).
- Sen verihiutaleiden määrä on > 150 × 103/μl seulonnassa.
- QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) < 450 ms seulonta-EKG:ssä.
- Vanhempi tai huoltaja pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).
Poissulkemiskriteerit:
- On osallistunut toiseen tutkimustutkimukseen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä testilääkkeen biologisesta aktiivisuudesta (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
- QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 450 ms seulonta-EKG:ssä.
- Hänellä on aktiivinen lääketieteellinen sairaus, joka estäisi osallistumisen tutkimukseen (tutkijan määrittelemällä tavalla).
- Hänellä on kliininen laboratorioarviointi testilaboratorion vertailualueen ulkopuolella, elleivät tutkija ja sponsori pidä sitä kliinisesti merkittävänä.
- Ei pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa.
- Hänellä on huono laskimopääsy ja/tai hän ei siedä laskimopunktiota.
- On raskaana
- Onko hedelmällisessä iässä oleva nainen (12-vuotias tai vanhempi) ja hänen tiedetään olevan seksuaalisesti aktiivinen (esimerkiksi luottamuksellisen HEADDSSS-historian perusteella), eikä hän käytä ehkäisylääkkeitä. Tämä arvioidaan luottamuksellisesti hyvän yleisen pediatrian käytännön mukaisesti
- Tunnettu yliherkkyys fenyylibutyraatille. Yliherkkyyden merkkejä ovat hengityksen vinkuminen, hengenahdistus, yskä, hypotensio, punoitus, pahoinvointi ja ihottuma.
- Alfentaniilin, kinidiinin, syklosporiinin tai probenesidin ottaminen (tunnetut yhteisvaikutukset fenyylibutyraatin kanssa). Koehenkilöille, jotka ovat käyttäneet jotakin näistä lääkkeistä aiemmin, viimeinen annos on täytynyt ottaa vähintään 1 viikko ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Beetahapetuksen synnynnäiset virheet.
- Haiman vajaatoiminta tai suoliston imeytymishäiriö
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: SLC6A1 ja STXBP1
Jokainen osallistuja rekisteröidään 14 viikoksi (4 viikkoa lähtötilannetta, 8 viikkoa lääkealtistusta ja 2 viikkoa seurantaa).
Tutkijan kliinisen arvioinnin jälkeen, jos se katsotaan turvalliseksi ja tarkoituksenmukaiseksi, ja hoitaja on sitä pyytänyt, osallistujat voivat jatkaa tutkimuslääkityksen saamista ("pidennetty käyttö") joulukuuhun 2025 saakka.
Fenyylibutyraattihoitoon jääviä osallistujia seurataan neljännesvuosittain videovierailuilla ja vuosittaisilla henkilökohtaisilla vierailuilla.
Osallistujat, jotka eivät halua jatkaa fenyylibutyraattihoitoa, vieroittuvat lääkkeestä 2 viikon seurantajakson aikana.
|
Glyserolifenyylibutyraatti (kauppanimi "Ravicti") on FDA:n hyväksymä lääke, jota käytetään lasten ja aikuisten ureakiertohäiriöihin. Titraamme tavoiteannokseen 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) kolmeen tasaisesti jaettuna enteraalisesti (eli suun kautta tai g-putkella) annettuna annoksena. Annostelu on yhdenmukainen FDA:n hyväksymän lääkitysoppaan (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf) annosteluohjeiden kanssa. |
|
Kokeellinen: Monogeneettinen epileptinen enkefalopatia
Jokainen osallistuja rekisteröidään 20 viikoksi (5 viikkoa lähtötilannetta, 12 viikkoa lääkealtistusta ja 2 viikkoa seurantaa).
Tutkijan kliinisen arvioinnin jälkeen, jos se katsotaan turvalliseksi ja tarkoituksenmukaiseksi, ja hoitaja on sitä pyytänyt, osallistujat voivat jatkaa tutkimuslääkityksen saamista ("pidennetty käyttö") joulukuuhun 2025 saakka.
Fenyylibutyraattihoitoon jääviä osallistujia seurataan neljännesvuosittain videovierailuilla ja vuosittaisilla henkilökohtaisilla vierailuilla.
Osallistujat, jotka eivät halua jatkaa fenyylibutyraattihoitoa, vieroittuvat lääkkeestä 2 viikon seurantajakson aikana.
|
Glyserolifenyylibutyraatti (kauppanimi "Ravicti") on FDA:n hyväksymä lääke, jota käytetään lasten ja aikuisten ureakiertohäiriöihin. Titraamme tavoiteannokseen 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) kolmeen tasaisesti jaettuna enteraalisesti (eli suun kautta tai g-putkella) annettuna annoksena. Annostelu on yhdenmukainen FDA:n hyväksymän lääkitysoppaan (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf) annosteluohjeiden kanssa. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lyhyen aikavälin haittatapahtumat (eli turvallisuus)
Aikaikkuna: 20 viikkoa
|
Laadullinen turvallisuuspäätepiste kuvaa kaikki haittatapahtumat.
Se sisältää kuvauksen haittatapahtumien esiintyvyydestä, esiintymistiheydestä ja vakavuudesta (mukaan lukien lääkkeen tunnetut sivuvaikutukset, elintoimintojen muutokset, EKG-muutokset, EEG-muutokset, kohtausten lisääntyminen, muutokset kliinisissä laboratoriotuloksissa ja/tai muutokset fyysisessä tarkastuksessa).
Seuraamme näitä haittatapahtumia koko tutkimuksen ajan ja mittaamme ne ehdottomasti toisen vastaanoton yhteydessä.
|
20 viikkoa
|
|
Pitkäaikaiset haittatapahtumat (eli turvallisuus)
Aikaikkuna: joulukuuhun 2025 asti (1 - 5 vuotta osallistujasta riippuen)
|
Pitkän aikavälin laadullinen turvallisuuspäätepiste kuvaa kaikki haittatapahtumat.
Se sisältää kuvauksen haittatapahtumien esiintyvyydestä, esiintymistiheydestä ja vakavuudesta (mukaan lukien lääkkeen tunnetut sivuvaikutukset, elintoimintojen muutokset, EKG-muutokset, EEG-muutokset, kohtausten lisääntyminen, muutokset kliinisissä laboratoriotuloksissa ja/tai muutokset fyysisessä tarkastuksessa).
Seuraamme näitä haittatapahtumia koko tutkimuksen ajan ja mittaamme niitä vuosittain joulukuuhun 2025 saakka.
|
joulukuuhun 2025 asti (1 - 5 vuotta osallistujasta riippuen)
|
|
Osallistujien ottamien annosten prosenttiosuus (eli siedettävyys)
Aikaikkuna: 20 viikkoa
|
Siedettävän päätepiste on kvantitatiivinen ja mittaa lääkityksen noudattamista (esim.
kuinka monta prosenttia annoksista otetaan).
|
20 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Fenyylibutyraatin pitoisuus plasmassa
Aikaikkuna: 20 viikkoa
|
Mittaamme fenyylibutyraatin pitoisuuden plasmassa toisella vastaanottokäynnillä.
|
20 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Cuadrado-Tejedor M, Ricobaraza AL, Torrijo R, Franco R, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate is a multifaceted drug that exerts neuroprotective effects and reverses the Alzheimer s disease-like phenotype of a commonly used mouse model. Curr Pharm Des. 2013;19(28):5076-84. doi: 10.2174/1381612811319280006.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Perez-Otano I, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease. Hippocampus. 2012 May;22(5):1040-50. doi: 10.1002/hipo.20883. Epub 2010 Nov 10.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Perez-Mediavilla A, Frechilla D, Del Rio J, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate ameliorates cognitive deficit and reduces tau pathology in an Alzheimer's disease mouse model. Neuropsychopharmacology. 2009 Jun;34(7):1721-32. doi: 10.1038/npp.2008.229. Epub 2009 Jan 14.
- Wiley JC, Pettan-Brewer C, Ladiges WC. Phenylbutyric acid reduces amyloid plaques and rescues cognitive behavior in AD transgenic mice. Aging Cell. 2011 Jun;10(3):418-28. doi: 10.1111/j.1474-9726.2011.00680.x. Epub 2011 Mar 22.
- Zhou W, Bercury K, Cummiskey J, Luong N, Lebin J, Freed CR. Phenylbutyrate up-regulates the DJ-1 protein and protects neurons in cell culture and in animal models of Parkinson disease. J Biol Chem. 2011 Apr 29;286(17):14941-51. doi: 10.1074/jbc.M110.211029. Epub 2011 Mar 3.
- Rezazadeh A, Uddin M, Snead OC 3rd, Lira V, Silberberg A, Weiss S, Donner EJ, Zak M, Bradbury L, Scherer SW, Fasano A, Andrade DM. STXBP1 encephalopathy is associated with awake bruxism. Epilepsy Behav. 2019 Mar;92:121-124. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.12.018. Epub 2019 Jan 14.
- Stamberger H, Nikanorova M, Willemsen MH, Accorsi P, Angriman M, Baier H, Benkel-Herrenbrueck I, Benoit V, Budetta M, Caliebe A, Cantalupo G, Capovilla G, Casara G, Courage C, Deprez M, Destree A, Dilena R, Erasmus CE, Fannemel M, Fjaer R, Giordano L, Helbig KL, Heyne HO, Klepper J, Kluger GJ, Lederer D, Lodi M, Maier O, Merkenschlager A, Michelberger N, Minetti C, Muhle H, Phalin J, Ramsey K, Romeo A, Schallner J, Schanze I, Shinawi M, Sleegers K, Sterbova K, Syrbe S, Traverso M, Tzschach A, Uldall P, Van Coster R, Verhelst H, Viri M, Winter S, Wolff M, Zenker M, Zoccante L, De Jonghe P, Helbig I, Striano P, Lemke JR, Moller RS, Weckhuysen S. STXBP1 encephalopathy: A neurodevelopmental disorder including epilepsy. Neurology. 2016 Mar 8;86(10):954-62. doi: 10.1212/WNL.0000000000002457. Epub 2016 Feb 10.
- Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T, Hamada K, Osaka H, Tohyama J, Uruno K, Kumada S, Nishiyama K, Nishimura A, Okada I, Yoshimura Y, Hirai S, Kumada T, Hayasaka K, Fukuda A, Ogata K, Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 2008 Jun;40(6):782-8. doi: 10.1038/ng.150. Epub 2008 May 11.
- Di Meglio C, Lesca G, Villeneuve N, Lacoste C, Abidi A, Cacciagli P, Altuzarra C, Roubertie A, Afenjar A, Renaldo-Robin F, Isidor B, Gautier A, Husson M, Cances C, Metreau J, Laroche C, Chouchane M, Ville D, Marignier S, Rougeot C, Lebrun M, de Saint Martin A, Perez A, Riquet A, Badens C, Missirian C, Philip N, Chabrol B, Villard L, Milh M. Epileptic patients with de novo STXBP1 mutations: Key clinical features based on 24 cases. Epilepsia. 2015 Dec;56(12):1931-40. doi: 10.1111/epi.13214. Epub 2015 Oct 29.
- Stamberger H, Weckhuysen S, De Jonghe P. STXBP1 as a therapeutic target for epileptic encephalopathy. Expert Opin Ther Targets. 2017 Nov;21(11):1027-1036. doi: 10.1080/14728222.2017.1386175. Epub 2017 Oct 5.
- Kovacevic J, Maroteaux G, Schut D, Loos M, Dubey M, Pitsch J, Remmelink E, Koopmans B, Crowley J, Cornelisse LN, Sullivan PF, Schoch S, Toonen RF, Stiedl O, Verhage M. Protein instability, haploinsufficiency, and cortical hyper-excitability underlie STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018 May 1;141(5):1350-1374. doi: 10.1093/brain/awy046.
- Patzke C, Han Y, Covy J, Yi F, Maxeiner S, Wernig M, Sudhof TC. Analysis of conditional heterozygous STXBP1 mutations in human neurons. J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3560-71. doi: 10.1172/JCI78612. Epub 2015 Aug 17.
- Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H. Mislocalization of syntaxin-1 and impaired neurite growth observed in a human iPSC model for STXBP1-related epileptic encephalopathy. Epilepsia. 2016 Apr;57(4):e81-6. doi: 10.1111/epi.13338. Epub 2016 Feb 25.
- Martin S, Papadopulos A, Tomatis VM, Sierecki E, Malintan NT, Gormal RS, Giles N, Johnston WA, Alexandrov K, Gambin Y, Collins BM, Meunier FA. Increased polyubiquitination and proteasomal degradation of a Munc18-1 disease-linked mutant causes temperature-sensitive defect in exocytosis. Cell Rep. 2014 Oct 9;9(1):206-218. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.059. Epub 2014 Oct 2.
- Chai YJ, Sierecki E, Tomatis VM, Gormal RS, Giles N, Morrow IC, Xia D, Gotz J, Parton RG, Collins BM, Gambin Y, Meunier FA. Munc18-1 is a molecular chaperone for alpha-synuclein, controlling its self-replicating aggregation. J Cell Biol. 2016 Sep 12;214(6):705-18. doi: 10.1083/jcb.201512016. Epub 2016 Sep 5.
- Ito S, Hayashi H, Sugiura T, Ito K, Ueda H, Togawa T, Endo T, Tanikawa K, Kage M, Kusuhara H, Saitoh S. Effects of 4-phenylbutyrate therapy in a preterm infant with cholestasis and liver fibrosis. Pediatr Int. 2016 Jun;58(6):506-509. doi: 10.1111/ped.12839. Epub 2016 Feb 4.
- Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, Hanada K, Nakao K, Kimura T, Konishi A, Nagasaka H, Miyoshi Y, Ozono K, Kusuhara H. Intractable itch relieved by 4-phenylbutyrate therapy in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. Orphanet J Rare Dis. 2014 Jul 15;9:89. doi: 10.1186/1750-1172-9-89.
- Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, Kage M, Takikawa H, Sugiyama Y, Inui A, Nagai T, Kusuhara H. Improved liver function and relieved pruritus after 4-phenylbutyrate therapy in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Pediatr. 2014 May;164(5):1219-1227.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032. Epub 2014 Feb 13.
- Gonzales E, Grosse B, Cassio D, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E. Successful mutation-specific chaperone therapy with 4-phenylbutyrate in a child with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol. 2012 Sep;57(3):695-8. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.017. Epub 2012 May 16.
- Collins AF, Pearson HA, Giardina P, McDonagh KT, Brusilow SW, Dover GJ. Oral sodium phenylbutyrate therapy in homozygous beta thalassemia: a clinical trial. Blood. 1995 Jan 1;85(1):43-9.
- Lee NY, Kang YS. In Vivo and In Vitro Evidence for Brain Uptake of 4-Phenylbutyrate by the Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Pharm Res. 2016 Jul;33(7):1711-22. doi: 10.1007/s11095-016-1912-6. Epub 2016 Mar 29.
- Ono K, Ikemoto M, Kawarabayashi T, Ikeda M, Nishinakagawa T, Hosokawa M, Shoji M, Takahashi M, Nakashima M. A chemical chaperone, sodium 4-phenylbutyric acid, attenuates the pathogenic potency in human alpha-synuclein A30P + A53T transgenic mice. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Nov;15(9):649-54. doi: 10.1016/j.parkreldis.2009.03.002. Epub 2009 Apr 3.
- Berg S, Serabe B, Aleksic A, Bomgaars L, McGuffey L, Dauser R, Durfee J, Nuchtern J, Blaney S. Pharmacokinetics and cerebrospinal fluid penetration of phenylacetate and phenylbutyrate in the nonhuman primate. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 May;47(5):385-90. doi: 10.1007/s002800000256.
- Mercuri E, Bertini E, Messina S, Pelliccioni M, D'Amico A, Colitto F, Mirabella M, Tiziano FD, Vitali T, Angelozzi C, Kinali M, Main M, Brahe C. Pilot trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2004 Feb;14(2):130-5. doi: 10.1016/j.nmd.2003.11.006.
- Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neurology. 2007 Jan 2;68(1):51-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. Epub 2006 Nov 2.
- Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D. Sodium phenylbutyrate in Huntington's disease: a dose-finding study. Mov Disord. 2007 Oct 15;22(13):1962-4. doi: 10.1002/mds.21632.
- Bondulich MK, Guo T, Meehan C, Manion J, Rodriguez Martin T, Mitchell JC, Hortobagyi T, Yankova N, Stygelbout V, Brion JP, Noble W, Hanger DP. Tauopathy induced by low level expression of a human brain-derived tau fragment in mice is rescued by phenylbutyrate. Brain. 2016 Aug;139(Pt 8):2290-306. doi: 10.1093/brain/aww137. Epub 2016 Jun 12.
- Inden M, Kitamura Y, Takeuchi H, Yanagida T, Takata K, Kobayashi Y, Taniguchi T, Yoshimoto K, Kaneko M, Okuma Y, Taira T, Ariga H, Shimohama S. Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergic system induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate, a chemical chaperone. J Neurochem. 2007 Jun;101(6):1491-1504. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04440.x.
- Qi X, Hosoi T, Okuma Y, Kaneko M, Nomura Y. Sodium 4-phenylbutyrate protects against cerebral ischemic injury. Mol Pharmacol. 2004 Oct;66(4):899-908. doi: 10.1124/mol.104.001339. Epub 2004 Jun 29.
- Guiberson NGL, Pineda A, Abramov D, Kharel P, Carnazza KE, Wragg RT, Dittman JS, Burre J. Mechanism-based rescue of Munc18-1 dysfunction in varied encephalopathies by chemical chaperones. Nat Commun. 2018 Sep 28;9(1):3986. doi: 10.1038/s41467-018-06507-4.
- Ghabril M, Zupanets IA, Vierling J, Mantry P, Rockey D, Wolf D, O'Shea R, Dickinson K, Gillaspy H, Norris C, Coakley DF, Mokhtarani M, Scharschmidt BF. Glycerol Phenylbutyrate in Patients With Cirrhosis and Episodic Hepatic Encephalopathy: A Pilot Study of Safety and Effect on Venous Ammonia Concentration. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013 Jul;2(3):278-84. doi: 10.1002/cpdd.18. Epub 2013 Mar 16.
- Jin XT, Galvan A, Wichmann T, Smith Y. Localization and Function of GABA Transporters GAT-1 and GAT-3 in the Basal Ganglia. Front Syst Neurosci. 2011 Jul 28;5:63. doi: 10.3389/fnsys.2011.00063. eCollection 2011.
- Wang J, Poliquin S, Mermer F, Eissman J, Delpire E, Wang J, Shen W, Cai K, Li BM, Li ZY, Xu D, Nwosu G, Flamm C, Liao WP, Shi YW, Kang JQ. Endoplasmic reticulum retention and degradation of a mutation in SLC6A1 associated with epilepsy and autism. Mol Brain. 2020 May 12;13(1):76. doi: 10.1186/s13041-020-00612-6.
- El-Kasaby A, Kasture A, Koban F, Hotka M, Asjad HMM, Kubista H, Freissmuth M, Sucic S. Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome. Neuropharmacology. 2019 Dec 15;161:107572. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.03.015. Epub 2019 Mar 15.
- Rubenstein RC, Zeitlin PL. Sodium 4-phenylbutyrate downregulates Hsc70: implications for intracellular trafficking of DeltaF508-CFTR. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Feb;278(2):C259-67. doi: 10.1152/ajpcell.2000.278.2.C259.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 19-10020997
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .