Fenilbutirato para la encefalopatía STXBP1 y el trastorno del neurodesarrollo SLC6A1

La encefalopatía STXBP1 (STXBP1-E) es un trastorno del neurodesarrollo devastador que a menudo comienza en la infancia. La discapacidad intelectual es una característica fundamental, a menudo de grave a profunda. Casi todos tienen epilepsia (95% en la serie más grande). La epilepsia es clínicamente heterogénea y puede presentarse como un síndrome de epilepsia bien definido (p. ej., encefalopatía epiléptica infantil temprana, espasmos infantiles, epilepsia de la infancia convulsión focal migratoria o síndrome de Dravet) o como epilepsia no sindrómica. Las convulsiones son refractarias a los medicamentos en un tercio. Las personas afectadas pueden tener características autistas (1 de cada 5), ​​tono bajo, trastornos del movimiento (incluyendo ataxia y bruxismo), EEG anormales (> 60% con descargas epileptiformes focales o multifocales) y/o resonancia magnética cerebral anormal (atrofia, cuerpo delgado). calloso, mielinización retardada). El espectro clínico es amplio: algunas personas presentan un deterioro profundo con convulsiones que comienzan en los primeros días de vida; mientras que otros pueden tener algunas convulsiones en la infancia tardía y dificultades de aprendizaje leves.

Los ratones knockout para STXBP1 muestran un ensamblaje cerebral temprano normal con degeneración subsiguiente, disminución del crecimiento de neuritas y liberación de neurotransmisores completamente abolida. Estos ratones mueren poco después del nacimiento. Los ratones STXBP1 heterocigotos son similares a los de tipo salvaje, excepto que tienen comportamientos anormales durante el sueño (contracciones y saltos) y anomalías en el EEG. Por lo tanto, los ratones heterocigotos STXBP1 recapitulan algunos aspectos de la enfermedad humana, aunque no tienen convulsiones ni anomalías manifiestas en el comportamiento. Las neuronas derivadas de células madre embrionarias humanas diseñadas para la pérdida de función de STXBP1 exhiben sinaptogénesis inicial, tamaño de sinapsis y tamaño de soma normales; sin embargo, los heterocigotos muestran una disminución de la liberación de neurotransmisores correspondiente a niveles reducidos de STXBP1, mientras que la pérdida de función homocigota provoca una degeneración neural significativa. Los experimentos publicados en líneas neuronales derivadas de pacientes afectados muestran una disminución de la proteína STXBP1, una mala localización de la proteína STXBP1 y una disminución del crecimiento de neuritas. Los primeros trabajos en líneas celulares heterólogas demostraron que las mutaciones de STXBP1 provocan un plegamiento incorrecto de la proteína que conduce a la agregación de la proteína mutante con la STXBP1 de tipo salvaje.

En entornos de laboratorio, la estabilización del plegamiento de proteínas del producto proteico STXBP1 con chaperonas químicas rescató los déficits moleculares y funcionales en todos los modelos probados, utilizando cualquiera de las tres chaperonas químicas: sorbitol, trehalosa y 4-fenilbutirato. El sorbitol y la trehalosa son azúcares y se metabolizarían en el intestino. Sin embargo, el 4-fenilbutirato está disponible como medicamento aprobado por la FDA, ya sea a través de fenilbutirato de sodio o fenilbutirato de glicerol. La formulación de glicerol se tolera mejor, por lo que este ensayo.

El trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) comienza en la primera infancia y se caracteriza por epilepsia (~91 %, típicamente generalizada) y retraso en el desarrollo (~82 %). La epilepsia es típicamente generalizada (ausencia, atónica, mioclónica, tónico-clónica generalizada) aunque a veces es focal. Las minorías sustanciales tienen un trastorno del espectro autista, un trastorno del movimiento o problemas de atención o agresión.

El producto proteico de SLC6A1 es la proteína transportadora GABA tipo 1 (GAT-1), que es importante para la homeostasis de GABA en el cerebro. Las mutaciones patogénicas en SLC6A1 conducen a la pérdida de función y haploinsuficiencia. Los datos preliminares sugieren un deterioro dramático en la captación de GABA en células con variantes homocigotas en la proteína GAT-1, que mejora con la administración de fenilbutirato.

Los investigadores están comenzando la investigación del fenilbutirato para STXBP1-E y SLC6A1-NDD con este estudio piloto (es decir, Estudio de fase 1) para (a) comprender la seguridad y la tolerabilidad del medicamento en niños con STXBP1-E y SLC6A1-NDD, (b) comprender las concentraciones plasmáticas máximas para estimar los niveles en LCR y (c) generar información exploratoria sobre los resultados clínicos como un medio para estimar los tamaños del efecto y probar una batería de pruebas clínicas para STXBP1-E y SLC6A1-NDD para ensayos futuros.