Fenilbutirato para encefalopatia STXBP1 e transtorno do neurodesenvolvimento SLC6A1

A encefalopatia STXBP1 (STXBP1-E) é um distúrbio neurodesenvolvimental devastador que geralmente começa na infância. A deficiência intelectual é uma característica central, muitas vezes grave a profunda. Quase todos têm epilepsia (95% na maior série). A epilepsia é clinicamente heterogênea e pode se apresentar como uma síndrome epiléptica bem definida (por exemplo, encefalopatia epiléptica infantil precoce, espasmos infantis, epilepsia de convulsão focal migratória da infância ou síndrome de Dravet) ou como epilepsia não sindrômica. As convulsões são refratárias a medicamentos em um terço. Indivíduos afetados podem ter características autistas (1 em 5), baixo tônus, distúrbios do movimento (incluindo ataxia e bruxismo), EEGs anormais (> 60% com descargas epileptiformes focais ou multifocais) e/ou ressonância magnética cerebral anormal (atrofia, corpo fino caloso, atraso na mielinização). O espectro clínico é amplo -- alguns indivíduos são profundamente prejudicados com convulsões que começam nos primeiros dias de vida; enquanto outros podem ter algumas convulsões no final da infância e dificuldades leves de aprendizado.

Camundongos nocaute para STXBP1 apresentam montagem cerebral inicial normal com degeneração subsequente, diminuição do crescimento de neurites e liberação de neurotransmissores completamente abolida. Esses camundongos morrem logo após o nascimento. Os camundongos STXBP1 heterozigotos são semelhantes aos do tipo selvagem, exceto que apresentam comportamentos anormais durante o sono (contrações e saltos) e anormalidades no EEG. Assim, camundongos STXBP1 heterozigotos recapitulam alguns aspectos da doença humana, embora não apresentem convulsões nem anormalidades comportamentais evidentes. Neurônios derivados de células-tronco embrionárias humanas projetados para perda de função de STXBP1 exibem sinaptogênese inicial normal, tamanho de sinapse e tamanho de soma; no entanto, os heterozigotos apresentam diminuição da liberação do neurotransmissor correspondente a diminuição dos níveis de STXBP1, enquanto a perda da função homozigótica causa degeneração neural significativa. Experimentos publicados em linhagens neuronais derivadas de pacientes afetados mostram diminuição da proteína STXBP1, localização incorreta da proteína STXBP1 e diminuição do crescimento de neuritos. Trabalhos iniciais em linhagens de células heterólogas demonstraram que mutações de STXBP1 causam dobramento incorreto de proteínas que leva à agregação da proteína mutante com STXBP1 de tipo selvagem.

Em ambientes de laboratório, a estabilização do dobramento da proteína do produto proteico STXBP1 com chaperonas químicas resgatou déficits moleculares e funcionais em todos os modelos testados, usando qualquer uma das três chaperonas químicas: sorbitol, trealose e 4-fenilbutirato. O sorbitol e a trealose são açúcares e seriam metabolizados no intestino. O 4-fenilbutirato, no entanto, está disponível como medicamento aprovado pela FDA, seja via fenilbutirato de sódio ou fenilbutirato de glicerol. A formulação de glicerol é melhor tolerada, portanto, este ensaio.

O distúrbio do neurodesenvolvimento relacionado ao SLC6A1 (SLC6A1-NDD) começa na primeira infância e é caracterizado por epilepsia (~91%, tipicamente generalizada) e atraso no desenvolvimento (~82%). A epilepsia é tipicamente generalizada (ausência, atônica, mioclônica, tônico-clônica generalizada), embora às vezes seja focal. Minorias substanciais têm um transtorno do espectro autista, distúrbio do movimento ou problemas de atenção ou agressão.

O produto proteico do SLC6A1 é a proteína transportadora GABA tipo 1 (GAT-1), que é importante para a homeostase do GABA no cérebro. Mutações patogênicas em SLC6A1 levam à perda de função e haploinsuficiência. Dados preliminares sugerem um prejuízo dramático na captação de GABA em células com variantes homozigóticas na proteína GAT-1, que melhora com a administração de fenilbutirato.

Os investigadores estão iniciando a investigação de fenilbutirato para STXBP1-E e SLC6A1-NDD com este estudo piloto (ou seja, Estudo de fase 1) para (a) entender a segurança e a tolerabilidade do medicamento em crianças com STXBP1-E e SLC6A1-NDD, (b) entender as concentrações plasmáticas máximas para estimar os níveis de LCR e (c) gerar informações exploratórias sobre resultados clínicos como um meio de estimar tamanhos de efeito e pilotar uma bateria de testes clínicos para STXBP1-E e SLC6A1-NDD para estudos futuros.