Fenil-butirát STXBP1 encephalopathia és SLC6A1 idegfejlődési rendellenesség kezelésére

Az STXBP1 encephalopathia (STXBP1-E) egy pusztító idegrendszeri fejlődési rendellenesség, amely gyakran csecsemőkorban kezdődik. Az értelmi fogyatékosság alapvető jellemzője, gyakran súlyostól mélyig. Szinte mindegyik epilepsziás (a legnagyobb sorozatban 95%). Az epilepszia klinikailag heterogén, és megjelenhet jól körülhatárolható epilepsziás szindrómaként (pl. korai csecsemőkori epilepsziás encephalopathia, infantilis görcsök, csecsemőkori migrációs fokális rohamok epilepsziája vagy Dravet-szindróma) vagy nem szindrómás epilepsziaként. A rohamok egyharmadában ellenállóak a gyógyszerekre. Az érintett egyének autista jellemzői (1: 5), alacsony tónusúak, mozgászavarok (beleértve az ataxiát és bruxizmust), kóros EEG-k (> 60% fokális vagy multifokális epileptiform váladékozással) és/vagy kóros agyi MRI képalkotás (sorvadás, vékony korpusz) jelentkezhetnek. callosum, késleltetett myelinizáció). A klinikai spektrum széles – egyes egyének élete első napjaiban kezdődő görcsrohamok miatt súlyosan károsodnak; míg másoknál előfordulhat néhány roham késői csecsemőkorban és enyhe tanulási nehézségek.

Az STXBP1 knockout egerek normális korai agyi összeépülést mutatnak, ezt követő degenerációval, csökkent neurit-kinövéssel és teljesen megszűnt a neurotranszmitterek felszabadulása. Ezek az egerek röviddel a születés után elpusztulnak. A heterozigóta STXBP1 egerek hasonlóak a vad típusú egerekhez, kivéve, hogy alvás közben rendellenes viselkedést mutatnak (rángások és ugrások), valamint EEG-rendellenességek. Így a heterozigóta STXBP1 egerek összefoglalják az emberi betegség néhány aspektusát, bár nincs sem rohamuk, sem nyilvánvaló viselkedési rendellenességeik. A humán embrionális őssejtből származó neuronok, amelyeket az STXBP1 funkcióvesztésére alakítottak ki, normális kezdeti szinaptogenezist, szinapszisméretet és szómaméretet mutatnak; a heterozigóták azonban csökkent neurotranszmitter-felszabadulást mutatnak, ami a csökkent STXBP1-szintnek felel meg, míg a homozigóta funkcióvesztés jelentős idegi degenerációt okoz. Az érintett betegekből származó idegsejtvonalakon publikált kísérletek az STXBP1 fehérje csökkenését, az STXBP1 fehérje téves lokalizációját és a neurit kinövés csökkenését mutatják. A heterológ sejtvonalakon végzett korai munka kimutatta, hogy az STXBP1 mutációk fehérje hibás feltekeredést okoznak, ami a mutáns fehérje vad típusú STXBP1-gyel való aggregációjához vezet.

Laboratóriumi körülmények között az STXBP1 fehérjetermék kémiai chaperonokkal történő stabilizálása megmentette a molekuláris és funkcionális hiányosságokat minden tesztelt modellben, a három kémiai chaperon bármelyikének felhasználásával: szorbit, trehalóz és 4-fenil-butirát. A szorbit és a trehalóz cukrok, és a bélben metabolizálódnak. A 4-fenil-butirát azonban elérhető az FDA által jóváhagyott gyógyszerként, nátrium-fenil-butiráton vagy glicerin-fenil-butiráton keresztül. A glicerin készítmény jobban tolerálható, így ez a próba.

Az SLC6A1-hez kapcsolódó idegrendszeri fejlődési rendellenesség (SLC6A1-NDD) korai gyermekkorban kezdődik, és epilepszia (~91%, jellemzően generalizált) és fejlődési késés (~82%) jellemzi. Az epilepszia jellemzően generalizált (hiány, atonikus, myoklónus, generalizált tónusos-klónusos), bár néha fokális. Jelentős kisebbségeknél van autizmus spektrumzavar, mozgászavar, illetve figyelem- vagy agressziós problémák.

Az SLC6A1 fehérjeterméke az 1-es típusú GABA transzporter fehérje (GAT-1), amely fontos a GABA homeosztázisban az agyban. Az SLC6A1 patogén mutációi funkcióvesztéshez és haploinsufficienciához vezetnek. Az előzetes adatok azt sugallják, hogy a GAT-1 fehérje homozigóta variánsait tartalmazó sejtekben a GABA felvétel drámai csökkenése tapasztalható, ami fenilbutirát beadásával javul.

A kutatók ezzel a kísérleti vizsgálattal kezdik meg a fenilbutirát vizsgálatát STXBP1-E és SLC6A1-NDD esetében (azaz. fázisú vizsgálat), hogy (a) megértsük a gyógyszer biztonságosságát és tolerálhatóságát STXBP1-E-ben és SLC6A1-NDD-ben szenvedő gyermekeknél, (b) a plazma csúcskoncentrációinak megértése a CSF-szintek becslése érdekében, és (c) feltáró információk létrehozása. a klinikai eredményekről, mint a hatásméretek becslésének eszközéről, valamint az STXBP1-E és SLC6A1-NDD klinikai teszteléséről a jövőbeli vizsgálatokhoz.