Fenilbutirrato per l'encefalopatia STXBP1 e il disturbo del neurosviluppo SLC6A1

L'encefalopatia STXBP1 (STXBP1-E) è un devastante disturbo dello sviluppo neurologico che spesso inizia nell'infanzia. La disabilità intellettiva è una caratteristica fondamentale, spesso da grave a profonda. Quasi tutti hanno l'epilessia (95% nella casistica più ampia). L'epilessia è clinicamente eterogenea e può presentarsi come una sindrome epilettica ben definita (per es., encefalopatia epilettica infantile precoce, spasmi infantili, epilessia dell'infanzia con crisi focale migrante o sindrome di Dravet) o come epilessia non sindromica. Le convulsioni sono refrattarie ai farmaci in un terzo. Gli individui affetti possono presentare caratteristiche autistiche (1 su 5), tono basso, disturbi del movimento (inclusi atassia e bruxismo), EEG anormali (> 60% con scariche epilettiformi focali o multifocali) e/o imaging cerebrale MRI anomalo (atrofia, corpo sottile calloso, mielinizzazione ritardata). Lo spettro clinico è ampio: alcuni individui sono profondamente compromessi con convulsioni che iniziano nei primi giorni di vita; mentre altri possono avere alcune convulsioni nella tarda infanzia e lievi difficoltà di apprendimento.

I topi knockout STXBP1 mostrano un normale assemblaggio precoce del cervello con successiva degenerazione, ridotta crescita dei neuriti e rilascio di neurotrasmettitori completamente abolito. Questi topi muoiono poco dopo la nascita. I topi eterozigoti STXBP1 sono simili al tipo selvaggio, tranne per il fatto che hanno comportamenti anomali durante il sonno (contrazioni e salti) e anomalie EEG. Pertanto, i topi eterozigoti STXBP1 ricapitolano alcuni aspetti della malattia umana, sebbene non abbiano né convulsioni né anomalie comportamentali evidenti. I neuroni derivati ​​​​da cellule staminali embrionali umane progettati per la perdita di funzione STXBP1 mostrano sinaptogenesi iniziale normale, dimensioni della sinapsi e dimensioni del soma; tuttavia, gli eterozigoti mostrano un ridotto rilascio di neurotrasmettitori corrispondente a livelli ridotti di STXBP1, mentre la perdita di funzione omozigote causa una significativa degenerazione neurale. Esperimenti pubblicati su linee neuronali derivate da pazienti affetti mostrano una diminuzione della proteina STXBP1, un'errata localizzazione della proteina STXBP1 e una diminuzione della crescita dei neuriti. I primi lavori su linee cellulari eterologhe hanno dimostrato che le mutazioni STXBP1 causano un misfolding proteico che porta all'aggregazione della proteina mutante con STXBP1 wild-type.

In ambienti di laboratorio, la stabilizzazione del ripiegamento proteico del prodotto proteico STXBP1 con accompagnatori chimici ha salvato i deficit molecolari e funzionali in tutti i modelli testati, utilizzando uno qualsiasi dei tre accompagnatori chimici: sorbitolo, trealosio e 4-fenilbutirrato. Il sorbitolo e il trealosio sono zuccheri e verrebbero metabolizzati nell'intestino. Il 4-fenilbutirrato, tuttavia, è disponibile come farmaco approvato dalla FDA, tramite fenilbutirrato di sodio o fenilbutirrato di glicerolo. La formulazione di glicerolo è meglio tollerata, quindi questa prova.

Il disturbo dello sviluppo neurologico correlato a SLC6A1 (SLC6A1-NDD) inizia nella prima infanzia ed è caratterizzato da epilessia (~ 91%, tipicamente generalizzata) e ritardo dello sviluppo (~ 82%). L'epilessia è tipicamente generalizzata (assenza, atonica, mioclonica, tonico-clonica generalizzata) sebbene talvolta sia focale. Minoranze sostanziali hanno un disturbo dello spettro autistico, un disturbo del movimento o problemi di attenzione o aggressività.

Il prodotto proteico di SLC6A1 è la proteina trasportatrice GABA di tipo 1 (GAT-1), che è importante per l'omeostasi del GABA nel cervello. Le mutazioni patogene in SLC6A1 portano alla perdita di funzione e all'aploinsufficienza. Dati preliminari suggeriscono un drastico deterioramento dell'assorbimento del GABA nelle cellule con varianti omozigoti nella proteina GAT-1, che migliora con la somministrazione di fenilbutirrato.

I ricercatori stanno iniziando le indagini sul fenilbutirrato per STXBP1-E e SLC6A1-NDD con questo studio pilota (ovvero Studio di fase 1) al fine di (a) comprendere la sicurezza e la tollerabilità del farmaco nei bambini con STXBP1-E e SLC6A1-NDD, (b) comprendere le concentrazioni plasmatiche di picco al fine di stimare i livelli di CSF e (c) generare informazioni esplorative sugli esiti clinici come mezzo per stimare le dimensioni dell'effetto e pilotare una batteria di test clinici per STXBP1-E e SLC6A1-NDD per studi futuri.