Phenylbutyrat til STXBP1 Encefalopati og SLC6A1 Neuroudviklingsforstyrrelse

STXBP1 encefalopati (STXBP1-E) er en ødelæggende neuroudviklingsforstyrrelse, der ofte begynder i barndommen. Intellektuel handicap er et kernetræk, ofte alvorligt til dybtgående. Næsten alle har epilepsi (95 % i den største serie). Epilepsien er klinisk heterogen og kan vise sig som et veldefineret epilepsisyndrom (f.eks. tidlig infantil epileptisk encefalopati, infantil spasmer, spædbarns migrerende fokale anfald eller Dravet syndrom) eller som ikke-syndromisk epilepsi. Anfald er refraktære over for medicin hos en tredjedel. Berørte personer kan have autistiske træk (1 ud af 5), lav tonus, bevægelsesforstyrrelser (herunder ataksi og bruxisme), unormale EEG'er (> 60 % med fokale eller multifokale epileptiforme udledninger) og/eller unormal MR-hjernebilleddannelse (atrofi, tyndt korpus). callosum, forsinket myelinisering). Det kliniske spektrum er bredt - nogle individer er dybt svækket med anfald, der begynder i de første dage af livet; hvorimod andre kan have et par anfald i den sene spæde barndom og milde indlæringsvanskeligheder.

STXBP1 knockout-mus viser normal tidlig hjernesamling med efterfølgende degeneration, nedsat neuritudvækst og fuldstændig afskaffet frigivelse af neurotransmitter Disse mus dør kort efter fødslen. Heterozygote STXBP1-mus ligner vildtype, bortset fra at de har unormal adfærd under søvn (trækninger og hop) og EEG-abnormiteter. Således rekapitulerer heterozygote STXBP1-mus nogle aspekter af den menneskelige sygdom, selvom de hverken har anfald eller åbenlyse adfærdsmæssige abnormiteter. Humane embryonale stamcelle-afledte neuroner konstrueret til STXBP1 tab af funktion udviser normal initial synaptogenese, synapsestørrelse og somastørrelse; dog viser heterozygoter nedsat neurotransmitterfrigivelse svarende til nedsatte STXBP1-niveauer, mens homozygot funktionstab forårsager signifikant neural degeneration. Publicerede eksperimenter på neuronale linjer afledt af berørte patienter viser nedsat STXBP1-protein, STXBP1-proteinfejllokalisering og nedsat neuritudvækst. Tidligt arbejde i heterologe cellelinjer viste STXBP1-mutationer forårsager proteinfejlfoldning, der fører til aggregering af mutantproteinet med vildtype STXBP1.

I laboratoriemiljøer reddede stabilisering af proteinfoldning af STXBP1-proteinproduktet med kemiske chaperoner molekylære og funktionelle mangler i alle testede modeller ved at bruge en af ​​tre kemiske chaperoner: sorbitol, trehalose og 4-phenylbutyrat. Sorbitol og trehalose er sukkerarter og vil blive metaboliseret i tarmen. 4-phenylbutyrat er dog tilgængelig som en FDA godkendt medicin, enten via natriumphenylbutyrat eller glycerolphenylbutyrat. Glycerolformuleringen tolereres bedre, derfor dette forsøg.

SLC6A1-relateret neuroudviklingsforstyrrelse (SLC6A1-NDD) begynder i den tidlige barndom og er karakteriseret ved epilepsi (~91%, typisk generaliseret) og udviklingsforsinkelse (~82%). Epilepsien er typisk generaliseret (fravær, atonisk, myoklonisk, generaliseret tonisk-klonisk), men er nogle gange fokal. Væsentlige minoriteter har en autismespektrumforstyrrelse, bevægelsesforstyrrelse eller problemer med opmærksomhed eller aggression.

Proteinproduktet af SLC6A1 er GABA transporter protein type 1 (GAT-1), som er vigtigt for GABA homeostase i hjernen. Patogene mutationer i SLC6A1 fører til funktionstab og haploinsufficiens. Foreløbige data tyder på en dramatisk svækkelse af GABA-optagelse i celler med homozygote varianter i GAT-1-proteinet, hvilket forbedres med administration af phenylbutyrat.

Efterforskerne starter undersøgelsen af ​​phenylbutyrat for STXBP1-E og SLC6A1-NDD med denne pilotundersøgelse (dvs. Fase 1-studie) for at (a) forstå sikkerheden og tolerabiliteten af ​​medicinen hos børn med STXBP1-E og SLC6A1-NDD, (b) forstå de maksimale plasmakoncentrationer for at estimere CSF-niveauer og (c) generere eksplorativ information om kliniske resultater som et middel til at estimere effektstørrelser og afprøve et batteri af kliniske tests for STXBP1-E og SLC6A1-NDD til fremtidige forsøg.