Phénylbutyrate pour l'encéphalopathie STXBP1 et le trouble neurodéveloppemental SLC6A1

L'encéphalopathie STXBP1 (STXBP1-E) est un trouble neurodéveloppemental dévastateur qui commence souvent dans la petite enfance. La déficience intellectuelle est une caractéristique essentielle, souvent sévère à profonde. Presque tous sont épileptiques (95 % dans la plus grande série). L'épilepsie est cliniquement hétérogène et peut se présenter sous la forme d'un syndrome épileptique bien défini (par exemple, encéphalopathie épileptique infantile précoce, spasmes infantiles, épilepsie de la petite enfance, crise focale migrante ou syndrome de Dravet) ou sous forme d'épilepsie non syndromique. Les convulsions sont réfractaires aux médicaments dans un tiers des cas. Les personnes affectées peuvent présenter des caractéristiques autistiques (1 sur 5), un faible tonus, des troubles du mouvement (y compris l'ataxie et le bruxisme), des EEG anormaux (> 60 % avec des décharges épileptiformes focales ou multifocales) et/ou une imagerie cérébrale IRM anormale (atrophie, corps mince calleux, myélinisation retardée). Le spectre clinique est large - certaines personnes sont profondément altérées avec des crises qui commencent dans les premiers jours de la vie ; tandis que d'autres peuvent avoir quelques crises à la fin de la petite enfance et de légères difficultés d'apprentissage.

Les souris knock-out STXBP1 présentent un assemblage cérébral précoce normal avec une dégénérescence ultérieure, une diminution de la croissance des neurites et une libération complètement abolie des neurotransmetteurs. Ces souris meurent peu de temps après la naissance. Les souris STXBP1 hétérozygotes sont similaires aux souris de type sauvage, sauf qu'elles ont des comportements anormaux pendant le sommeil (secousses et sauts) et des anomalies EEG. Ainsi, les souris STXBP1 hétérozygotes récapitulent certains aspects de la maladie humaine, bien qu'elles n'aient ni convulsions ni anomalies comportementales manifestes. Les neurones dérivés de cellules souches embryonnaires humaines conçus pour la perte de fonction de STXBP1 présentent une synaptogenèse initiale, une taille de synapse et une taille de soma normales ; cependant, les hétérozygotes montrent une diminution de la libération de neurotransmetteurs correspondant à une diminution des niveaux de STXBP1, tandis que la perte de fonction homozygote provoque une dégénérescence neurale importante. Des expériences publiées sur des lignées neuronales dérivées de patients affectés montrent une diminution de la protéine STXBP1, une mauvaise localisation de la protéine STXBP1 et une diminution de la croissance des neurites. Les premiers travaux sur des lignées cellulaires hétérologues ont démontré que les mutations de STXBP1 provoquent un mauvais repliement des protéines qui conduit à l'agrégation de la protéine mutante avec STXBP1 de type sauvage.

En laboratoire, la stabilisation du repliement des protéines du produit protéique STXBP1 avec des chaperons chimiques a sauvé les déficits moléculaires et fonctionnels dans tous les modèles testés, en utilisant l'un des trois chaperons chimiques : sorbitol, tréhalose et 4-phénylbutyrate. Le sorbitol et le tréhalose sont des sucres et seraient métabolisés dans l'intestin. Le 4-phénylbutyrate, cependant, est disponible en tant que médicament approuvé par la FDA, soit via le phénylbutyrate de sodium, soit via le phénylbutyrate de glycérol. La formulation de glycérol est mieux tolérée, d'où cet essai.

Le trouble neurodéveloppemental lié à SLC6A1 (SLC6A1-NDD) commence dans la petite enfance et se caractérise par une épilepsie (~ 91 %, généralement généralisée) et un retard de développement (~ 82 %). L'épilepsie est typiquement généralisée (absence, atonique, myoclonique, tonico-clonique généralisée) mais parfois focale. Des minorités substantielles ont un trouble du spectre autistique, un trouble du mouvement ou des problèmes d'attention ou d'agressivité.

Le produit protéique de SLC6A1 est la protéine de transport GABA de type 1 (GAT-1), qui est importante pour l'homéostasie du GABA dans le cerveau. Des mutations pathogènes dans SLC6A1 entraînent une perte de fonction et une haploinsuffisance. Les données préliminaires suggèrent une altération dramatique de l'absorption de GABA dans les cellules avec des variantes homozygotes de la protéine GAT-1, qui s'améliore avec l'administration de phénylbutyrate.

Les chercheurs commencent l'étude du phénylbutyrate pour STXBP1-E et SLC6A1-NDD avec cette étude pilote (c.-à-d. étude de phase 1) afin de (a) comprendre l'innocuité et la tolérabilité du médicament chez les enfants atteints de STXBP1-E et SLC6A1-NDD, (b) comprendre les concentrations plasmatiques maximales afin d'estimer les niveaux de LCR, et (c) générer des informations exploratoires sur les résultats cliniques comme moyen d'estimer les tailles d'effet et de piloter une batterie de tests cliniques pour STXBP1-E et SLC6A1-NDD pour de futurs essais.