Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Fenylbutyraat voor STXBP1-encefalopathie en SLC6A1-neuroontwikkelingsstoornis

20 januari 2026 bijgewerkt door: Weill Medical College of Cornell University

Glycerolfenylbutyraat voor STXBP1-encefalopathie (STXBP1-E) en SLC6A1-neuroontwikkelingsstoornis (SLC6A1-NDD)

STXBP1 Encefalopathie is een ernstige ziekte die epileptische aanvallen en ontwikkelingsachterstanden bij zuigelingen en kinderen kan veroorzaken. Het treedt op wanneer een kopie van het STXBP1-gen een mutatie heeft waardoor het eiwit van het gen niet goed werkt.

SLC6A1 neurologische ontwikkelingsstoornis wordt gekenmerkt door ontwikkelingsachterstand en vaak epilepsie. Het treedt op wanneer een kopie van het SLC6A1-gen een mutatie heeft waardoor het eiwit van het gen niet goed werkt.

Zowel STXBP1-encefalopathie als SLC6A1-neuroontwikkelingsstoornis veroorzaken symptomen omdat er niet genoeg werkende eiwitten zijn die door deze genen worden gemaakt. Het is mogelijk dat een medicijn genaamd fenylbutyraat ervoor zorgt dat de resterende eiwitten beter werken. Deze studie is bedoeld om te testen of fenylbutyraat veilig is en goed wordt verdragen door kinderen met STXBP1-encefalopathie en SLC6A1-neuroontwikkelingsstoornis.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

STXBP1-encefalopathie (STXBP1-E) is een verwoestende neurologische ontwikkelingsstoornis die vaak in de kindertijd begint. Een verstandelijke beperking is een kernkenmerk, vaak ernstig tot zeer ernstig. Bijna allemaal hebben ze epilepsie (95% in de grootste reeks). De epilepsie is klinisch heterogeen en kan zich uiten als een goed gedefinieerd epilepsiesyndroom (bijv. vroege infantiele epileptische encefalopathie, infantiele spasmen, migrerende focale epilepsie in de kindertijd of het syndroom van Dravet) of als niet-syndromale epilepsie. Bij een derde zijn aanvallen ongevoelig voor medicijnen. Getroffen individuen kunnen autistische kenmerken hebben (1 op de 5), lage tonus, bewegingsstoornissen (waaronder ataxie en bruxisme), abnormale EEG's (> 60% met focale of multifocale epileptiforme ontladingen) en/of abnormale MRI-hersenbeeldvorming (atrofie, dun corpus callosum, vertraagde myelinisatie). Het klinische spectrum is breed - sommige personen zijn ernstig aangetast met aanvallen die beginnen in de eerste dagen van hun leven; terwijl anderen een paar aanvallen kunnen hebben in de late kindertijd en lichte leerproblemen.

STXBP1-knock-outmuizen vertonen een normale vroege hersenopbouw met daaropvolgende degeneratie, verminderde uitgroei van neurieten en volledig afgeschafte afgifte van neurotransmitters. Deze muizen sterven kort na de geboorte. Heterozygote STXBP1-muizen zijn vergelijkbaar met wildtype, behalve dat ze abnormaal gedrag vertonen tijdens de slaap (trekkingen en sprongen) en EEG-afwijkingen. Aldus recapituleren heterozygote STXBP1-muizen enkele aspecten van de ziekte bij de mens, hoewel ze geen toevallen of openlijke gedragsafwijkingen hebben. Van menselijke embryonale stamcellen afgeleide neuronen die zijn ontworpen voor STXBP1-functieverlies vertonen normale initiële synaptogenese, synapsgrootte en soma-grootte; heterozygoten vertonen echter een verminderde afgifte van neurotransmitters die overeenkomt met verlaagde STXBP1-niveaus, terwijl homozygoot functieverlies significante neurale degeneratie veroorzaakt. Gepubliceerde experimenten op neuronale lijnen afkomstig van getroffen patiënten tonen een verminderd STXBP1-eiwit, verkeerde lokalisatie van STXBP1-eiwitten en verminderde uitgroei van neurieten. Vroeg werk in heterologe cellijnen toonde aan dat STXBP1-mutaties verkeerd gevouwen eiwitten veroorzaken, wat leidt tot aggregatie van het mutante eiwit met wildtype STXBP1.

In laboratoriumomgevingen redde het stabiliseren van eiwitvouwing van het STXBP1-eiwitproduct met chemische chaperonnes moleculaire en functionele tekorten in alle geteste modellen, met behulp van een van de drie chemische chaperonnes: sorbitol, trehalose en 4-fenylbutyraat. Sorbitol en trehalose zijn suikers en zouden in de darmen worden gemetaboliseerd. 4-fenylbutyraat is echter beschikbaar als een door de FDA goedgekeurd medicijn, hetzij via natriumfenylbutyraat of glycerolfenylbutyraat. De glycerolformulering wordt beter verdragen, aldus deze proef.

SLC6A1-gerelateerde neurologische ontwikkelingsstoornis (SLC6A1-NDD) begint in de vroege kinderjaren en wordt gekenmerkt door epilepsie (~91%, meestal gegeneraliseerd) en ontwikkelingsachterstand (~82%). De epilepsie is typisch gegeneraliseerd (afwezigheid, atonisch, myoclonisch, gegeneraliseerd tonisch-klonisch), hoewel soms focaal. Aanzienlijke minderheden hebben een autismespectrumstoornis, bewegingsstoornis of aandachtsproblemen of agressie.

Het eiwitproduct van SLC6A1 is GABA-transporteiwit type 1 (GAT-1), dat belangrijk is voor de GABA-homeostase in de hersenen. Pathogene mutaties in SLC6A1 leiden tot functieverlies en haploinsufficiëntie. Voorlopige gegevens suggereren een dramatische verslechtering van de opname van GABA in cellen met homozygote varianten in het GAT-1-eiwit, wat verbetert met toediening van fenylbutyraat.

De onderzoekers starten het onderzoek naar fenylbutyraat voor STXBP1-E en SLC6A1-NDD met deze pilootstudie (d.w.z. Fase 1-studie) om (a) de veiligheid en verdraagbaarheid van de medicatie bij kinderen met STXBP1-E en SLC6A1-NDD te begrijpen, (b) de piekplasmaconcentraties te begrijpen om CSF-niveaus te schatten, en (c) verkennende informatie te genereren over klinische uitkomsten als middel om effectgroottes te schatten en een reeks klinische tests uit te voeren voor STXBP1-E en SLC6A1-NDD voor toekomstige onderzoeken.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

50

Fase

  • Vroege fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10065
        • Weill Cornell Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

2 maanden tot 17 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Gediagnosticeerd met STXBP1-E of SLC6A1-NDD; bevestigd door laboratoriumrapport (d.w.z. een genetische test met een pathogene of waarschijnlijke pathogene mutatie van STXBP1 of SLC6A1-NDD en een klinisch beeld dat overeenkomt met de aandoening, zoals bepaald door de onderzoeker). Patiënten met het juiste klinische beeld, een de novo-variant van onzekere significantie in STXBP1 of SLC6A1-NDD, komen ook in aanmerking voor inschrijving, naar goeddunken van de onderzoeker.
  • Is tussen 2 maanden en 17 jaar oud, inclusief.
  • Voor kinderen met STXBP1-E moet het kind in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving ten minste één aanval hebben gehad. Als er veel vraag is naar de studie en we hebben meerdere onderwerpen om uit te kiezen, zullen we er de voorkeur aan geven kinderen in te schrijven met een hoog aantal aanvallen in de afgelopen maand.
  • Voor SLC6A1-NDD treden toevallen later in de loop op (meestal halverwege het eerste decennium) en daarom zullen toevallen geen toelatingscriterium zijn.
  • Is in het algemeen een goede gezondheid, afgezien van de neurologische gevolgen van STXBP1-E of SLC6A1-NDD, zoals bepaald door geen gelijktijdige medische ziekte te hebben, naar de mening van de locatieonderzoeker, waardoor de proefpersoon een verhoogd risico loopt op bijwerkingen of die zal studievervolging belemmeren.
  • Heeft normale laboratoriumtestresultaten (≤ 1,5 × bovengrens van normaal [ULN]) voor serumaminotransferase- (aspartaataminotransferas [AST] en alanineaminotransferase [ALT])-concentraties en ammoniak bij screening.
  • Heeft een normale nierfunctie, met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 90 ml/minuut/1,73 m2 bij screening (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking).
  • Heeft een aantal bloedplaatjes > 150 × 103/μL bij screening.
  • Heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) < 450 msec op het screening-ECG.
  • Ouder of voogd is in staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

  • Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de biologische activiteit van het testgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec op het screening-ECG.
  • Heeft een actieve medische ziekte die deelname aan het onderzoek verhindert (zoals bepaald door de onderzoeker).
  • Heeft een klinische laboratoriumevaluatie buiten het referentiebereik van het testlaboratorium, tenzij dit door de onderzoeker en de sponsor als niet klinisch significant wordt beschouwd.
  • Kan zich niet houden aan het studieprotocol.
  • Heeft een slechte veneuze toegang en/of kan venapunctie niet verdragen.
  • Is zwanger
  • Een vrouw is in de vruchtbare leeftijd (12 jaar of ouder) waarvan bekend is dat ze seksueel actief is (bijvoorbeeld zoals bepaald door een vertrouwelijke HEADDSSS-geschiedenis) en geen anticonceptiemedicatie gebruikt. Dit zal vertrouwelijk worden beoordeeld volgens goed algemeen kindergeneeskundig gebruik
  • Bekende overgevoeligheid voor fenylbutyraat. Tekenen van overgevoeligheid zijn piepende ademhaling, kortademigheid, hoesten, hypotensie, blozen, misselijkheid en huiduitslag.
  • Inname van alfentanil, kinidine, ciclosporine of probenecide (bekende interacties met fenylbutyraat). Voor proefpersonen die in het verleden een van deze medicijnen hadden gebruikt, moet de laatste dosis ten minste 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn ingenomen.
  • Aangeboren fouten van bèta-oxidatie.
  • Pancreasinsufficiëntie of intestinale malabsorptie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: SLC6A1 en STXBP1
Elke deelnemer wordt ingeschreven voor 14 weken (4 weken basislijn, 8 weken blootstelling aan het geneesmiddel en 2 weken follow-up). Na een klinische beoordeling door de onderzoeker, indien dit veilig en passend wordt geacht, en op verzoek van de verzorger, kunnen de deelnemers de onderzoeksmedicatie blijven ontvangen ("langdurig gebruik"), tot december 2025. Deelnemers die de behandeling met fenylbutyraat blijven volgen, worden elk kwartaal gevolgd via videobezoeken en jaarlijks via een persoonlijk bezoek. Deelnemers die er niet voor kiezen om de behandeling met fenylbutyraat te blijven volgen, zullen tijdens de follow-upperiode van 2 weken van de medicatie afkomen.
Geneesmiddel: Glycerol Fenylbutyraat 1100 MG/ML [Ravicti]

Glycerolfenylbutyraat (handelsnaam "Ravicti") is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt voor ureumcyclusstoornissen bij kinderen en volwassenen. We zullen titreren naar een doeldosis van 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) in drie gelijk verdeelde doses die enteraal worden toegediend (d.w.z. via de mond of via een g-sonde).

De dosering komt overeen met de doseringsrichtlijnen in de door de FDA goedgekeurde Medicatiegids (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf).
Experimenteel: Monogenetische epileptische encefalopathie
Elke deelnemer wordt ingeschreven voor 20 weken (5 weken basislijn, 12 weken blootstelling aan geneesmiddelen en 2 weken follow-up). Na een klinische beoordeling door de onderzoeker, indien dit veilig en passend wordt geacht, en op verzoek van de verzorger, kunnen de deelnemers de onderzoeksmedicatie blijven ontvangen ("langdurig gebruik"), tot december 2025. Deelnemers die de behandeling met fenylbutyraat blijven volgen, worden elk kwartaal gevolgd via videobezoeken en jaarlijks via een persoonlijk bezoek. Deelnemers die er niet voor kiezen om de behandeling met fenylbutyraat te blijven volgen, zullen tijdens de follow-upperiode van 2 weken van de medicatie afkomen.
Geneesmiddel: Glycerol Fenylbutyraat 1100 MG/ML [Ravicti]

Glycerolfenylbutyraat (handelsnaam "Ravicti") is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt voor ureumcyclusstoornissen bij kinderen en volwassenen. We zullen titreren naar een doeldosis van 1,2 ml/m2 (12,4 g/m2) in drie gelijk verdeelde doses die enteraal worden toegediend (d.w.z. via de mond of via een g-sonde).

De dosering komt overeen met de doseringsrichtlijnen in de door de FDA goedgekeurde Medicatiegids (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf).

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bijwerkingen op korte termijn (d.w.z. veiligheid)
Tijdsspanne: 20 weken
Het kwalitatieve veiligheidseindpunt beschrijft eventuele bijwerkingen. Het bevat een beschrijving van de incidentie, frequentie en ernst van bijwerkingen (inclusief bekende bijwerkingen van de medicatie, veranderingen in vitale functies, ECG-veranderingen, EEG-veranderingen, toename van het aantal aanvallen, veranderingen in klinische laboratoriumresultaten en/of veranderingen bij lichamelijk onderzoek). We zullen deze bijwerkingen gedurende het hele onderzoek monitoren en ze definitief meten op het moment van de tweede opname.
20 weken
Bijwerkingen op lange termijn (d.w.z. veiligheid)
Tijdsspanne: t/m december 2025 (1 - 5 jaar, afhankelijk van deelnemer)
Het kwalitatieve veiligheidseindpunt voor de lange termijn beschrijft eventuele bijwerkingen. Het bevat een beschrijving van de incidentie, frequentie en ernst van bijwerkingen (inclusief bekende bijwerkingen van de medicatie, veranderingen in vitale functies, ECG-veranderingen, EEG-veranderingen, toename van het aantal aanvallen, veranderingen in klinische laboratoriumresultaten en/of veranderingen bij lichamelijk onderzoek). We zullen deze bijwerkingen gedurende het hele onderzoek monitoren en ze jaarlijks meten tot december 2025.
t/m december 2025 (1 - 5 jaar, afhankelijk van deelnemer)
Percentage doses dat door deelnemers is ingenomen (d.w.z. verdraagbaarheid)
Tijdsspanne: 20 weken
Het verdraagbaarheidseindpunt is kwantitatief en meet de therapietrouw (d.w.z. welk percentage van de doses wordt ingenomen).
20 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Plasmaconcentratie van fenylbutyraat
Tijdsspanne: 20 weken
Bij de tweede opname in het ziekenhuis zullen we de plasmaconcentratie van fenylbutyraat meten.
20 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Medewerkers

Children's Hospital Colorado
SLC6A1 Connect
STXBP1 Foundation
Clara Inspired
University of Pennsylvania Orphan Disease Center
Horizon Therapeutics

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 maart 2021

Primaire voltooiing (Geschat)

1 december 2026

Studie voltooiing (Geschat)

31 december 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 juni 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

21 juni 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

23 juni 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

22 januari 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 januari 2026

Laatst geverifieerd

1 januari 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 19-10020997

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren