Fenylbutyrat for STXBP1 encefalopati og SLC6A1 nevroutviklingsforstyrrelse
Glyserol fenylbutyrat for STXBP1 encefalopati (STXBP1-E) og SLC6A1 nevroutviklingsforstyrrelse (SLC6A1-NDD)
STXBP1 Encefalopati er en alvorlig sykdom som kan forårsake anfall og utviklingsforsinkelser hos spedbarn og barn. Det oppstår når en kopi av STXBP1-genet har en mutasjon som gjør at genets protein ikke fungerer som det skal.
SLC6A1 nevroutviklingsforstyrrelse er preget av utviklingsforsinkelse og ofte epilepsi. Det oppstår når en kopi av SLC6A1-genet har en mutasjon som gjør at genets protein ikke fungerer som det skal.
Både STXBP1 encefalopati og SLC6A1 nevroutviklingsforstyrrelse forårsaker symptom fordi det ikke er nok fungerende proteiner laget av disse genene. Det er mulig at en medisin kalt fenylbutyrat kan hjelpe de resterende proteinene til å fungere bedre. Denne studien skal teste om fenylbutyrat er trygt og godt tolerert hos barn med STXBP1-encefalopati og SLC6A1-nevroutviklingsforstyrrelse.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
STXBP1-encefalopati (STXBP1-E) er en ødeleggende nevroutviklingsforstyrrelse som ofte begynner i spedbarnsalderen. Intellektuell funksjonshemming er en kjernefunksjon, ofte alvorlig til dyp. Nesten alle har epilepsi (95 % i den største serien). Epilepsien er klinisk heterogen, og kan presenteres som et veldefinert epilepsisyndrom (f.eks. tidlig infantil epileptisk encefalopati, infantil spasmer, spedbarnsmigrerende fokale anfall, eller Dravet syndrom) eller som ikke-syndromisk epilepsi. Anfall er refraktære mot medisiner hos en tredjedel. Berørte individer kan ha autistiske trekk (1 av 5), lav tonus, bevegelsesforstyrrelser (inkludert ataksi og bruksisme), unormale EEG-er (> 60 % med fokale eller multifokale epileptiforme utflod) og/eller unormal MR-hjerneavbildning (atrofi, tynt korpus). callosum, forsinket myelinisering). Det kliniske spekteret er bredt - noen individer er sterkt svekket med anfall som begynner i de første dagene av livet; mens andre kan ha noen få anfall sent i spedbarnsalderen og milde lærevansker.
STXBP1 knockout-mus viser normal tidlig hjernemontering med påfølgende degenerasjon, redusert neurittutvekst og fullstendig opphevet frigjøring av nevrotransmitter Disse musene dør kort tid etter fødselen. Heterozygote STXBP1-mus ligner på villtype, bortsett fra at de har unormal oppførsel under søvn (rykninger og hopp) og EEG-avvik. Dermed rekapitulerer heterozygote STXBP1-mus noen aspekter av den menneskelige sykdommen, selv om de verken har anfall eller åpenbare atferdsavvik. Humane embryonale stamcelleavledede nevroner konstruert for STXBP1-tap av funksjon viser normal initial synaptogenese, synapsestørrelse og somastørrelse; heterozygoter viser imidlertid redusert nevrotransmitterfrigjøring tilsvarende reduserte STXBP1-nivåer, mens homozygott funksjonstap forårsaker betydelig nevral degenerasjon. Publiserte eksperimenter på neuronale linjer avledet fra berørte pasienter viser redusert STXBP1-protein, STXBP1-proteinfeillokalisering og redusert neurittutvekst. Tidlig arbeid i heterologe cellelinjer viste at STXBP1-mutasjoner forårsaker feilfolding av proteiner som fører til aggregering av mutantproteinet med villtype STXBP1.
I laboratoriemiljøer reddet stabilisering av proteinfolding av STXBP1-proteinproduktet med kjemiske chaperoner molekylære og funksjonelle mangler i alle testede modeller, ved å bruke en av tre kjemiske chaperoner: sorbitol, trehalose og 4-fenylbutyrat. Sorbitol og trehalose er sukkerarter, og vil bli metabolisert i tarmen. 4-fenylbutyrat er imidlertid tilgjengelig som en FDA-godkjent medisin, enten via natriumfenylbutyrat eller glyserolfenylbutyrat. Glyserolformuleringen tolereres bedre, og dermed denne prøven.
SLC6A1-relatert nevroutviklingsforstyrrelse (SLC6A1-NDD) begynner i tidlig barndom og er preget av epilepsi (~91 %, vanligvis generalisert) og utviklingsforsinkelse (~82%). Epilepsien er vanligvis generalisert (fravær, atonisk, myoklonisk, generalisert tonisk-klonisk), men er noen ganger fokal. Betydelige minoriteter har en autismespekterforstyrrelse, bevegelsesforstyrrelse eller problemer med oppmerksomhet eller aggresjon.
Proteinproduktet til SLC6A1 er GABA transporter protein type 1 (GAT-1), som er viktig for GABA homeostase i hjernen. Patogene mutasjoner i SLC6A1 fører til tap av funksjon og haploinsuffisiens. Foreløpige data tyder på en dramatisk svekkelse i GABA-opptak i celler med homozygote varianter i GAT-1-proteinet, som forbedres med administrering av fenylbutyrat.
Etterforskerne starter undersøkelsen av fenylbutyrat for STXBP1-E og SLC6A1-NDD med denne pilotstudien (dvs. Fase 1-studie) for å (a) forstå sikkerheten og tolerabiliteten til medisinen hos barn med STXBP1-E og SLC6A1-NDD, (b) forstå de maksimale plasmakonsentrasjonene for å estimere CSF-nivåer, og (c) generere utforskende informasjon om kliniske utfall som et middel til å estimere effektstørrelser og pilotere et batteri med kliniske tester for STXBP1-E og SLC6A1-NDD for fremtidige studier.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10065
- Weill Cornell Medicine
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Diagnostisert med STXBP1-E eller SLC6A1-NDD; bekreftet av laboratorierapport (dvs. en genetisk test med en patogen eller sannsynlig patogen mutasjon av STXBP1 eller SLC6A1-NDD og et klinisk bilde i samsvar med lidelsen, bestemt av etterforskeren). Pasienter med passende klinisk bilde, en de novo-variant av usikker betydning i STXBP1 eller SLC6A1-NDD vil også være kvalifisert for innmelding, etter utrederens skjønn.
- Er mellom 2 måneder og 17 år, inkludert.
- For barn med STXBP1-E må barnet ha hatt minst ett anfall de siste 30 dagene før innmelding. Hvis det er stor etterspørsel etter studiet og vi har flere emner å velge, vil vi foretrekke å melde på barn med et høyt antall anfall den siste måneden.
- For SLC6A1-NDD forekommer anfall senere i forløpet (vanligvis midten av 1. tiår), og anfall vil derfor ikke være et inngangskriterium.
- Er generelt god helse, bortsett fra nevrologiske konsekvenser av STXBP1-E eller SLC6A1-NDD, som bestemt ved å ikke ha noen samtidig medisinsk sykdom, etter stedsforskerens oppfatning, som setter forsøkspersonen i økt risiko for bivirkninger eller som vil forstyrre studieoppfølgingen.
- Har normale laboratorietestresultater (≤ 1,5 × øvre normalgrense [ULN]) for serumaminotransferase (aspartataminotransferas [AST] og alaninaminotransferase [ALT]) konsentrasjoner og ammoniakk ved screening.
- Har normal nyrefunksjon, med estimert glomerulær filtrasjonshastighet > 90 ml/minutt/1,73 m2 ved Screening (ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligningen).
- Har et blodplatetall > 150 × 103/μL ved screening.
- Har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) < 450 msek på screening-EKG.
- Foreldre eller verge er i stand til å forstå og villige til å signere et informert samtykkeskjema (ICF).
Ekskluderingskriterier:
- Har deltatt i en annen undersøkelsesstudie innen 30 dager eller 5 halveringstider av testmedikamentets biologiske aktivitet (den som er lengst) før den første studiemedikamentdosen.
- Har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 msek på screening-EKG.
- Har en aktiv medisinsk sykdom som vil utelukke deltakelse i studien (som bestemt av etterforskeren).
- Har en klinisk laboratorieevaluering utenfor testlaboratoriets referanseområde, med mindre det anses som ikke klinisk signifikant av etterforskeren og sponsoren.
- Er ikke i stand til å overholde studieprotokollen.
- Har dårlig venetilgang og/eller tåler ikke venepunktur.
- Er gravid
- Er en kvinne i fertil alder (12 år eller eldre) og kjent for å være seksuelt aktiv (for eksempel som fastslått gjennom en konfidensiell HEADDSSS-historie), og som ikke tar medisiner for prevensjon. Dette vil bli vurdert konfidensielt i henhold til god generell pediatrisk praksis
- Kjent overfølsomhet overfor fenylbutyrat. Tegn på overfølsomhet inkluderer hvesing, dyspné, hoste, hypotensjon, rødme, kvalme og utslett.
- Tar alfentanil, kinidin, cyklosporin eller probenecid (kjente interaksjoner med fenylbutyrat). For forsøkspersoner som hadde tatt noen av disse medisinene tidligere, må den siste dosen ha blitt tatt minst 1 uke før opptak til studien.
- Medfødte feil ved beta-oksidasjon.
- Pankreasinsuffisiens eller intestinal malabsorpsjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: SLC6A1 og STXBP1
Hver deltaker vil bli registrert i 14 uker (4 uker baseline, 8 uker med legemiddeleksponering og 2 ukers oppfølging).
Etter klinisk vurdering av etterforskeren hvis det anses som trygt og hensiktsmessig, og forespurt av omsorgspersonen, kan deltakerne fortsette å motta studiemedisinen ("utvidet bruk"), frem til desember 2025.
Deltakere som forblir på fenylbutyratbehandling vil bli fulgt kvartalsvis gjennom videobesøk og årlig personlig besøk.
Deltakere som ikke velger å forbli på fenylbutyratbehandling, vil bli avventet fra medisinen i løpet av den 2 uker lange oppfølgingsperioden.
|
Glycerol phenylbutyrate (varenavn "Ravicti") er en FDA-godkjent medisin som brukes for ureasyklusforstyrrelser hos barn og voksne. Vi vil titrere til en måldose på 1,2 mL/m2 (12,4 g/m2) i tre likt delte doser gitt enteralt (dvs. gjennom munnen eller med g-tube). Doseringen er i samsvar med doseringsretningslinjene i den FDA-godkjente medisinveiledningen (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf). |
|
Eksperimentell: Monogenetisk epileptisk encefalopati
Hver deltaker vil bli registrert i 20 uker (5 uker baseline, 12 uker med legemiddeleksponering og 2 ukers oppfølging).
Etter klinisk vurdering av etterforskeren hvis det anses som trygt og hensiktsmessig, og forespurt av omsorgspersonen, kan deltakerne fortsette å motta studiemedisinen ("utvidet bruk"), frem til desember 2025.
Deltakere som forblir på fenylbutyratbehandling vil bli fulgt kvartalsvis gjennom videobesøk og årlig personlig besøk.
Deltakere som ikke velger å forbli på fenylbutyratbehandling, vil bli avventet fra medisinen i løpet av den 2 uker lange oppfølgingsperioden.
|
Glycerol phenylbutyrate (varenavn "Ravicti") er en FDA-godkjent medisin som brukes for ureasyklusforstyrrelser hos barn og voksne. Vi vil titrere til en måldose på 1,2 mL/m2 (12,4 g/m2) i tre likt delte doser gitt enteralt (dvs. gjennom munnen eller med g-tube). Doseringen er i samsvar med doseringsretningslinjene i den FDA-godkjente medisinveiledningen (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203284s005lbl.pdf). |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kortsiktige uønskede hendelser (dvs. sikkerhet)
Tidsramme: 20 uker
|
Det kvalitative sikkerhetsendepunktet vil beskrive eventuelle uønskede hendelser.
Den vil inkludere en beskrivelse av forekomsten, frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser (inkludert kjente bivirkninger av medisinen, endringer i vitale tegn, EKG-endringer, EEG-endringer, økning i anfall, endringer i kliniske laboratorieresultater og/eller endringer ved fysisk undersøkelse).
Vi vil overvåke for disse uønskede hendelsene gjennom hele studien, og måle dem definitivt på tidspunktet for andre innleggelse.
|
20 uker
|
|
Langsiktige uønskede hendelser (dvs. sikkerhet)
Tidsramme: til og med desember 2025 (1 - 5 år, avhengig av deltaker)
|
Det langsiktige kvalitative sikkerhetsendepunktet vil beskrive eventuelle uønskede hendelser.
Den vil inkludere en beskrivelse av forekomsten, frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser (inkludert kjente bivirkninger av medisinen, endringer i vitale tegn, EKG-endringer, EEG-endringer, økning i anfall, endringer i kliniske laboratorieresultater og/eller endringer ved fysisk undersøkelse).
Vi vil overvåke for disse uønskede hendelsene gjennom hele studien, og måle dem årlig frem til desember 2025.
|
til og med desember 2025 (1 - 5 år, avhengig av deltaker)
|
|
Prosentandel av doser tatt av deltakerne (dvs. toleranse)
Tidsramme: 20 uker
|
Tolerabilitetsendepunktet er kvantitativt og vil måle medisinkompatibilitet (dvs.
hvor mange prosent av dosene som tas).
|
20 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Plasmakonsentrasjon av fenylbutyrat
Tidsramme: 20 uker
|
Vi vil måle plasmakonsentrasjonen av fenylbutyrat ved andre innleggelse.
|
20 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Zachary Grinspan, MD, Weill Medical College of Cornell University
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Cuadrado-Tejedor M, Ricobaraza AL, Torrijo R, Franco R, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate is a multifaceted drug that exerts neuroprotective effects and reverses the Alzheimer s disease-like phenotype of a commonly used mouse model. Curr Pharm Des. 2013;19(28):5076-84. doi: 10.2174/1381612811319280006.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Perez-Otano I, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease. Hippocampus. 2012 May;22(5):1040-50. doi: 10.1002/hipo.20883. Epub 2010 Nov 10.
- Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Perez-Mediavilla A, Frechilla D, Del Rio J, Garcia-Osta A. Phenylbutyrate ameliorates cognitive deficit and reduces tau pathology in an Alzheimer's disease mouse model. Neuropsychopharmacology. 2009 Jun;34(7):1721-32. doi: 10.1038/npp.2008.229. Epub 2009 Jan 14.
- Wiley JC, Pettan-Brewer C, Ladiges WC. Phenylbutyric acid reduces amyloid plaques and rescues cognitive behavior in AD transgenic mice. Aging Cell. 2011 Jun;10(3):418-28. doi: 10.1111/j.1474-9726.2011.00680.x. Epub 2011 Mar 22.
- Zhou W, Bercury K, Cummiskey J, Luong N, Lebin J, Freed CR. Phenylbutyrate up-regulates the DJ-1 protein and protects neurons in cell culture and in animal models of Parkinson disease. J Biol Chem. 2011 Apr 29;286(17):14941-51. doi: 10.1074/jbc.M110.211029. Epub 2011 Mar 3.
- Rezazadeh A, Uddin M, Snead OC 3rd, Lira V, Silberberg A, Weiss S, Donner EJ, Zak M, Bradbury L, Scherer SW, Fasano A, Andrade DM. STXBP1 encephalopathy is associated with awake bruxism. Epilepsy Behav. 2019 Mar;92:121-124. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.12.018. Epub 2019 Jan 14.
- Stamberger H, Nikanorova M, Willemsen MH, Accorsi P, Angriman M, Baier H, Benkel-Herrenbrueck I, Benoit V, Budetta M, Caliebe A, Cantalupo G, Capovilla G, Casara G, Courage C, Deprez M, Destree A, Dilena R, Erasmus CE, Fannemel M, Fjaer R, Giordano L, Helbig KL, Heyne HO, Klepper J, Kluger GJ, Lederer D, Lodi M, Maier O, Merkenschlager A, Michelberger N, Minetti C, Muhle H, Phalin J, Ramsey K, Romeo A, Schallner J, Schanze I, Shinawi M, Sleegers K, Sterbova K, Syrbe S, Traverso M, Tzschach A, Uldall P, Van Coster R, Verhelst H, Viri M, Winter S, Wolff M, Zenker M, Zoccante L, De Jonghe P, Helbig I, Striano P, Lemke JR, Moller RS, Weckhuysen S. STXBP1 encephalopathy: A neurodevelopmental disorder including epilepsy. Neurology. 2016 Mar 8;86(10):954-62. doi: 10.1212/WNL.0000000000002457. Epub 2016 Feb 10.
- Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T, Hamada K, Osaka H, Tohyama J, Uruno K, Kumada S, Nishiyama K, Nishimura A, Okada I, Yoshimura Y, Hirai S, Kumada T, Hayasaka K, Fukuda A, Ogata K, Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 2008 Jun;40(6):782-8. doi: 10.1038/ng.150. Epub 2008 May 11.
- Di Meglio C, Lesca G, Villeneuve N, Lacoste C, Abidi A, Cacciagli P, Altuzarra C, Roubertie A, Afenjar A, Renaldo-Robin F, Isidor B, Gautier A, Husson M, Cances C, Metreau J, Laroche C, Chouchane M, Ville D, Marignier S, Rougeot C, Lebrun M, de Saint Martin A, Perez A, Riquet A, Badens C, Missirian C, Philip N, Chabrol B, Villard L, Milh M. Epileptic patients with de novo STXBP1 mutations: Key clinical features based on 24 cases. Epilepsia. 2015 Dec;56(12):1931-40. doi: 10.1111/epi.13214. Epub 2015 Oct 29.
- Stamberger H, Weckhuysen S, De Jonghe P. STXBP1 as a therapeutic target for epileptic encephalopathy. Expert Opin Ther Targets. 2017 Nov;21(11):1027-1036. doi: 10.1080/14728222.2017.1386175. Epub 2017 Oct 5.
- Kovacevic J, Maroteaux G, Schut D, Loos M, Dubey M, Pitsch J, Remmelink E, Koopmans B, Crowley J, Cornelisse LN, Sullivan PF, Schoch S, Toonen RF, Stiedl O, Verhage M. Protein instability, haploinsufficiency, and cortical hyper-excitability underlie STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018 May 1;141(5):1350-1374. doi: 10.1093/brain/awy046.
- Patzke C, Han Y, Covy J, Yi F, Maxeiner S, Wernig M, Sudhof TC. Analysis of conditional heterozygous STXBP1 mutations in human neurons. J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3560-71. doi: 10.1172/JCI78612. Epub 2015 Aug 17.
- Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H. Mislocalization of syntaxin-1 and impaired neurite growth observed in a human iPSC model for STXBP1-related epileptic encephalopathy. Epilepsia. 2016 Apr;57(4):e81-6. doi: 10.1111/epi.13338. Epub 2016 Feb 25.
- Martin S, Papadopulos A, Tomatis VM, Sierecki E, Malintan NT, Gormal RS, Giles N, Johnston WA, Alexandrov K, Gambin Y, Collins BM, Meunier FA. Increased polyubiquitination and proteasomal degradation of a Munc18-1 disease-linked mutant causes temperature-sensitive defect in exocytosis. Cell Rep. 2014 Oct 9;9(1):206-218. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.059. Epub 2014 Oct 2.
- Chai YJ, Sierecki E, Tomatis VM, Gormal RS, Giles N, Morrow IC, Xia D, Gotz J, Parton RG, Collins BM, Gambin Y, Meunier FA. Munc18-1 is a molecular chaperone for alpha-synuclein, controlling its self-replicating aggregation. J Cell Biol. 2016 Sep 12;214(6):705-18. doi: 10.1083/jcb.201512016. Epub 2016 Sep 5.
- Ito S, Hayashi H, Sugiura T, Ito K, Ueda H, Togawa T, Endo T, Tanikawa K, Kage M, Kusuhara H, Saitoh S. Effects of 4-phenylbutyrate therapy in a preterm infant with cholestasis and liver fibrosis. Pediatr Int. 2016 Jun;58(6):506-509. doi: 10.1111/ped.12839. Epub 2016 Feb 4.
- Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, Hanada K, Nakao K, Kimura T, Konishi A, Nagasaka H, Miyoshi Y, Ozono K, Kusuhara H. Intractable itch relieved by 4-phenylbutyrate therapy in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. Orphanet J Rare Dis. 2014 Jul 15;9:89. doi: 10.1186/1750-1172-9-89.
- Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, Kage M, Takikawa H, Sugiyama Y, Inui A, Nagai T, Kusuhara H. Improved liver function and relieved pruritus after 4-phenylbutyrate therapy in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Pediatr. 2014 May;164(5):1219-1227.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032. Epub 2014 Feb 13.
- Gonzales E, Grosse B, Cassio D, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E. Successful mutation-specific chaperone therapy with 4-phenylbutyrate in a child with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol. 2012 Sep;57(3):695-8. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.017. Epub 2012 May 16.
- Collins AF, Pearson HA, Giardina P, McDonagh KT, Brusilow SW, Dover GJ. Oral sodium phenylbutyrate therapy in homozygous beta thalassemia: a clinical trial. Blood. 1995 Jan 1;85(1):43-9.
- Lee NY, Kang YS. In Vivo and In Vitro Evidence for Brain Uptake of 4-Phenylbutyrate by the Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Pharm Res. 2016 Jul;33(7):1711-22. doi: 10.1007/s11095-016-1912-6. Epub 2016 Mar 29.
- Ono K, Ikemoto M, Kawarabayashi T, Ikeda M, Nishinakagawa T, Hosokawa M, Shoji M, Takahashi M, Nakashima M. A chemical chaperone, sodium 4-phenylbutyric acid, attenuates the pathogenic potency in human alpha-synuclein A30P + A53T transgenic mice. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Nov;15(9):649-54. doi: 10.1016/j.parkreldis.2009.03.002. Epub 2009 Apr 3.
- Berg S, Serabe B, Aleksic A, Bomgaars L, McGuffey L, Dauser R, Durfee J, Nuchtern J, Blaney S. Pharmacokinetics and cerebrospinal fluid penetration of phenylacetate and phenylbutyrate in the nonhuman primate. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 May;47(5):385-90. doi: 10.1007/s002800000256.
- Mercuri E, Bertini E, Messina S, Pelliccioni M, D'Amico A, Colitto F, Mirabella M, Tiziano FD, Vitali T, Angelozzi C, Kinali M, Main M, Brahe C. Pilot trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2004 Feb;14(2):130-5. doi: 10.1016/j.nmd.2003.11.006.
- Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neurology. 2007 Jan 2;68(1):51-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. Epub 2006 Nov 2.
- Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D. Sodium phenylbutyrate in Huntington's disease: a dose-finding study. Mov Disord. 2007 Oct 15;22(13):1962-4. doi: 10.1002/mds.21632.
- Bondulich MK, Guo T, Meehan C, Manion J, Rodriguez Martin T, Mitchell JC, Hortobagyi T, Yankova N, Stygelbout V, Brion JP, Noble W, Hanger DP. Tauopathy induced by low level expression of a human brain-derived tau fragment in mice is rescued by phenylbutyrate. Brain. 2016 Aug;139(Pt 8):2290-306. doi: 10.1093/brain/aww137. Epub 2016 Jun 12.
- Inden M, Kitamura Y, Takeuchi H, Yanagida T, Takata K, Kobayashi Y, Taniguchi T, Yoshimoto K, Kaneko M, Okuma Y, Taira T, Ariga H, Shimohama S. Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergic system induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate, a chemical chaperone. J Neurochem. 2007 Jun;101(6):1491-1504. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04440.x.
- Qi X, Hosoi T, Okuma Y, Kaneko M, Nomura Y. Sodium 4-phenylbutyrate protects against cerebral ischemic injury. Mol Pharmacol. 2004 Oct;66(4):899-908. doi: 10.1124/mol.104.001339. Epub 2004 Jun 29.
- Guiberson NGL, Pineda A, Abramov D, Kharel P, Carnazza KE, Wragg RT, Dittman JS, Burre J. Mechanism-based rescue of Munc18-1 dysfunction in varied encephalopathies by chemical chaperones. Nat Commun. 2018 Sep 28;9(1):3986. doi: 10.1038/s41467-018-06507-4.
- Ghabril M, Zupanets IA, Vierling J, Mantry P, Rockey D, Wolf D, O'Shea R, Dickinson K, Gillaspy H, Norris C, Coakley DF, Mokhtarani M, Scharschmidt BF. Glycerol Phenylbutyrate in Patients With Cirrhosis and Episodic Hepatic Encephalopathy: A Pilot Study of Safety and Effect on Venous Ammonia Concentration. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013 Jul;2(3):278-84. doi: 10.1002/cpdd.18. Epub 2013 Mar 16.
- Jin XT, Galvan A, Wichmann T, Smith Y. Localization and Function of GABA Transporters GAT-1 and GAT-3 in the Basal Ganglia. Front Syst Neurosci. 2011 Jul 28;5:63. doi: 10.3389/fnsys.2011.00063. eCollection 2011.
- Wang J, Poliquin S, Mermer F, Eissman J, Delpire E, Wang J, Shen W, Cai K, Li BM, Li ZY, Xu D, Nwosu G, Flamm C, Liao WP, Shi YW, Kang JQ. Endoplasmic reticulum retention and degradation of a mutation in SLC6A1 associated with epilepsy and autism. Mol Brain. 2020 May 12;13(1):76. doi: 10.1186/s13041-020-00612-6.
- El-Kasaby A, Kasture A, Koban F, Hotka M, Asjad HMM, Kubista H, Freissmuth M, Sucic S. Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome. Neuropharmacology. 2019 Dec 15;161:107572. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.03.015. Epub 2019 Mar 15.
- Rubenstein RC, Zeitlin PL. Sodium 4-phenylbutyrate downregulates Hsc70: implications for intracellular trafficking of DeltaF508-CFTR. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Feb;278(2):C259-67. doi: 10.1152/ajpcell.2000.278.2.C259.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 19-10020997
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .