Pembrolizumab 및 M032 연구(NSC 733972)

I상/코호트 I:

이 시험의 1상 부분에서는 악성 신경교종이 초기 외과적 절제, 표준 치료 방사선 요법(60Gy) 및 표준 치료 테모졸로마이드 화학 요법을 받은 후 재발하고 외과적 종양 축소의 후보이며 혜택을 받을 수 있는 환자를 대상으로 합니다. 일부 센터에서는 이러한 환자에게 테모졸로미드를 사용하지 않기 때문에 종양에 메틸화되지 않은 MGMT 프로모터가 있고 방사선 요법을 완료한 환자도 테모졸로미드를 받았는지 여부에 관계없이 자격이 있습니다. M032는 초기에 개두술 시 및 종양 절제 직후 종양 침대에 직접 투여됩니다. 환자는 초기에 M032 1 x 106 pfu의 총 용량으로 치료를 받은 다음 각 용량의 Pembrolizumab으로 치료합니다. 주어진 용량 수준에서 하나의 독성이 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 증가합니다. 1 x 106 pfu 용량 수준에서 두 가지 이상의 독성이 발생하면 동일한 접근 방식을 사용하여 1 x 105 pfu에서 새로운 코호트가 등록됩니다. 1 x 105 pfu 용량 수준에서 두 가지 이상의 독성이 발생하는 경우 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)와 협의하여 중단 규칙을 적용해야 하는지 또는 1 x 104 pfu로 용량 감소를 고려해야 하는지 결정합니다. 존경받는. 가장 안전한 용량은 다음을 위한 시작 용량으로 간주됩니다.

I상/코호트 II. M032의 초기 용량 투여에 대한 세부 사항. 환자는 재발성 종양의 강화 부분 절제 대상자여야 합니다. 필요에 따라 추가 버 구멍이 있는 개두술을 받은 다음 최대 4개의 주입 카테터를 정위적으로 배치합니다. 계획된 카테터 팁 위치에는 다음이 포함됩니다. a) 피질 표면에서 > 2.5cm; b) 뇌실막 표면 또는 계획된 절제 공동의 마진으로부터 > 1 cm; 및 c) 가능하다면, 고랑으로부터 > 0.5 cm. 이는 후속 M032 접종 동안 지주막하 또는 심실내 공간으로의 선량 손실을 최소화합니다.

카테터가 성공적으로 배치된 후에만(카테터를 막고 나머지 수술 동안 제자리에 고정하는 데 사용되는 Rickham 저장소 사용) 환자는 종양의 강화 부분을 절제하게 됩니다. 절제 후 그러나 경막 폐쇄 전에 M032는 절제 동안 심실 진입이 발생하지 않은 경우 시행됩니다. M032는 각 부위에서 거의 동일한 부피(총 6ml)를 사용하여 절제된 종양 베드에 자유 손으로 여러 번 주사하여 투여합니다. 각 접종은 ~1cm 간격으로 투여되고 가능한 경우 절제된 종양 침대에 1분에 걸쳐 1cm 깊이(28G, 1/2인치 바늘이 1cc 투베르쿨린 주사기에 장착됨)로 전달됩니다. 주사는 심실 시스템이나 중요한 혈관 구조 및 이미 배치된 카테터의 침투를 조심스럽게 피하면서 배치됩니다. 피해야 할 구조 또는 카테터의 위치를 ​​정의하기 위해 필요에 따라 수술 중 초음파가 사용됩니다. 각 접종 후 바늘을 제거하기 전에 최대 2분 동안 제자리에 두어야 하며 제거 후 삽입 부위를 지혈제로 덮습니다. 이 두 가지 조치 모두 접종물이 종양 공동으로 다시 역류하는 것을 최소화해야 합니다. 경질막을 닫기 전에 다섯 번째 카테터를 제자리에 두고 나중에 CSF 수집을 위해 접근할 수 있도록 종양 절제 공동에 Rickham으로 고정합니다. 이 Rickham은 M032 관리에 사용되지 않습니다. 그런 다음 수술 절차는 표준 방식으로 완료됩니다. 수술 중 심실 진입이 발생한 경우 수술 중 M032를 투여하지 않습니다. 대신, 수술 후 CT 스캔을 1일째에 수행하고, 제외 기준의 제약을 위반하지 않고 종양 공동에 인접하여 적절하게 배치된 모든 카테터를 사용하여 초기 M032 용량을 아래에 설명된 대로 투여합니다.

Pembrolizumab 치료 및 M032의 후속 치료. 4주 차부터 환자는 같은 날 치료를 받게 되며 이후 3주마다 펨브롤리주맙 200mg을 정맥 내 주입합니다(투여 세부 사항은 섹션 5.2.1 참조). Pembrolizumab과 M032의 총 3회 용량이 제공됩니다. 환자는 다음과 같이 계산된 M032의 총 용량을 다음과 같이 접종하여 치료를 받게 됩니다: 각 총 용량(용량 수준 1의 경우 1 x 105 pfu, 용량 수준 2의 경우 1 x 106 pfu)을 개두술 시 나머지 종양 침대에 직접 접종합니다. 특정 용량 수준에 대한 절제 직후에는 접종에 사용할 수 있는 카테터의 수에 따라 최대 4개의 분취량으로 나뉩니다. 각 분취량은 총 부피 1ml이고 M032 0.5ml로 구성되며 22-24g 바늘로 각 개별 저장소를 천자한 후(상부 두피의 멸균 준비 후 멸균 기술 사용) 2분에 걸쳐 주입합니다. 방부제 유리 식염수 0.5ml로.

접종을 위한 각 저장소/카테터의 적합성에 대한 결정은 각 투약 전에 PI에 의해 이루어지며 각 카테터의 알려진 개통 상태, 카테터 팁의 위치 및 위에서 설명한 배치 지침 준수 정도를 포함합니다. 3) M032와 관련된 관련 신경독성 및/또는 특정 저장소/카테터 팁 영역의 염증에 대한 우려; 및 4) 접종을 위한 다른 카테터의 가용성. 저장소가 상부 두피 감염/염증과 밀접하게 관련된 카테터는 주입되지 않습니다. 각 카테터는 Rickham에 접근한 후 M032 접종 전에 부드럽게 흡인됩니다. CSF가 흡인될 수 있는 카테터는 CSF 공간으로의 접종을 피하기 위해 접종되지 않습니다. 평가 직전에 얻은 MRI(아래 일정 참조)는 위의 의사 결정을 알리는 데 사용됩니다. 저장소/카테터 적합성에 관한 질문이 있는 경우 PI의 재량에 따라 접종 전에 추가 CT 또는 MRI를 얻을 수 있습니다.

각 용량 수준에서 Pembrolizumab과 M032의 병용 치료는 총 3주기까지 또는 허용할 수 없는 독성이나 종양 진행이 발생할 때까지 3주 간격으로 반복됩니다. 치료에 반응하는 환자는 시험 기간이 완료된 후 추가 투여를 고려할 수 있습니다.

처음 치료받은 두 명의 환자는 등록 사이에 대기 기간이 필요하지 않습니다. 2명 중 1명이 독성을 나타내면 해당 수준의 세 번째 및 후속(최대 6명) 환자는 M032의 초기 용량으로부터 7주 및 Pembrolizumab과 M032의 첫 번째 복합 용량이 발생한 후 3주가 될 때까지 등록되지 않습니다. 초기 2명의 환자와 그 이후의 모든 환자에 대해 다음 환자를 해당 수준으로 치료하기 전에 각 치료 환자에서 잠재적인 용량 제한 독성이 발생할 수 있는 적절한 시간을 허용합니다.

환자는 Pembrolizumab의 각 용량을 겪게 될 것입니다. i 주어진 용량 수준에서 하나의 독성이 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 증가합니다. 테스트된 용량 수준에서 2개 이상의 독성이 발생하면 DSMB의 승인을 받아 용량이 하나의 로그로 축소되고 수준에서 유사한 규칙에 따라 새로운 코호트가 등록됩니다. 감소된 용량 수준에서 2개 이상의 독성이 발생하면 DSMB와 협의하여 중단 규칙을 적용해야 하는지 또는 추가 용량 감소를 고려해야 하는지 결정합니다. 연구자들은 적게는 4명의 환자(처음에 2개 이상의 DLT가 제공됨)에서 많게는 12명(각 용량 수준에서 단 하나의 DLT)을 예상합니다. 그러나 M032와 Pembrolizumab의 경험을 바탕으로 연구자들은 이 조합이 용량 제한 독성(DLT)을 유발하지 않을 것으로 예상합니다.

1상/코호트 2상: 재발성 악성 신경교종(MG) 환자에서 펨브롤리주맙과 함께 M032의 안전성 및 내약성에 대해 확립된 임상시험은 새로 진단받은 환자에서 펨브롤리주맙 및 M032의 1상 코호트 2상 연구로 즉시 전환됩니다. MG. 이전에 치료를 받지 않았지만 MRI에서 높은 등급의 신경아교종이 의심되고 개두술 및 절제술을 받을 자격이 있는 환자는 이 두 코호트 시험에 참여하게 됩니다. I상 코호트 I에서와 같이, I상/코호트 II에 대해 동의한 피험자는 안전한 전체 절제, 종양주위 뇌에 최대 4개의 Rickham 카테터 이식 및 위에서 설명한 대로 M032를 절제 공동의 벽에 주입합니다.

환자는 상기 코호트 I에서 결정된 바와 같이 개두술 시 초기에 M032의 총 용량으로 치료될 것이다. 그런 다음 표준 분할 방사선 및 치료 의사의 결정에 따라 테모졸로미드로 치료를 받게 됩니다. 4주차부터 환자는 같은 날 치료를 받게 되며 그 후 3주마다 Pembrolizumab 200mg(투여 세부 사항은 섹션 5.2.1 참조)과 종양 내 M032(Rickham-카테터 삽입을 통해)를 정맥 내 주입합니다. 종양 구멍의 주변부-종양 구멍 자체에 남아 있는 카테터는 M032 접종에 사용되지 않고 CSF에 접근하기 위해서만 사용됩니다. 그런 다음 환자는 접종에 사용할 수 있는 카테터의 수에 따라 최대 4개의 분취량으로 나누어 해당 용량 수준에 대해 계산된 M032의 총 용량을 접종하여 치료를 받게 됩니다. 각 분취량은 총 부피 1ml이며 M032 0.5ml로 구성되며 22-24g 바늘로 각 개별 저장소를 천자한 후 2분에 걸쳐 주입됩니다(살균 기술 사용, 위에 놓인 두피의 멸균 준비 후). .

접종을 위한 각 저장소/카테터의 적합성에 대한 결정은 각 투약 전에 PI에 의해 이루어지며 각 카테터의 알려진 개통 상태, 카테터 팁의 위치 및 위에서 설명한 배치 지침 준수 정도를 포함합니다. 3) M032와 관련된 관련 신경독성 및/또는 특정 저장소/카테터 팁 영역의 염증에 대한 우려; 및 4) 접종을 위한 다른 카테터의 가용성. 저장소가 상부 두피 감염/염증과 밀접하게 관련된 카테터는 주입되지 않습니다. 각 카테터는 Rickham에 접근한 후 M032 접종 전에 부드럽게 흡인됩니다. CSF가 흡인될 수 있는 카테터는 CSF 공간으로의 접종을 피하기 위해 접종되지 않습니다. 평가 직전에 얻은 MRI(아래 일정 참조)는 위의 의사 결정을 알리는 데 사용됩니다. 저장소/카테터 적합성에 관한 질문이 있는 경우 PI의 재량에 따라 접종 전에 추가 CT 또는 MRI를 얻을 수 있습니다.

각 용량 수준에서 Pembrolizumab과 M032의 병용 치료는 총 3주기까지 또는 허용할 수 없는 독성이나 종양 진행이 발생할 때까지 3주 간격으로 반복됩니다. 치료에 반응하는 환자는 시험 기간이 완료된 후 추가 투여를 고려할 수 있습니다.

처음 치료받은 두 명의 환자는 등록 사이에 대기 기간이 필요하지 않습니다. 2명 중 1명이 독성을 나타내면 해당 수준의 세 번째 및 후속(최대 6명) 환자는 M032의 초기 용량으로부터 7주 및 Pembrolizumab과 M032의 첫 번째 복합 용량이 발생한 후 3주가 될 때까지 등록되지 않습니다. 초기 2명의 환자와 그 이후의 모든 환자에 대해 다음 환자를 해당 수준으로 치료하기 전에 각 치료 환자에서 잠재적인 용량 제한 독성이 발생할 수 있는 적절한 시간을 허용합니다.

환자는 Pembrolizumab의 각 용량을 겪게 될 것입니다. i 주어진 용량 수준에서 하나의 독성이 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 증가합니다. 테스트된 용량 수준에서 2개 이상의 독성이 발생하면 DSMB의 승인을 받아 용량이 하나의 로그로 축소되고 수준에서 유사한 규칙에 따라 새로운 코호트가 등록됩니다. 감소된 용량 수준에서 2개 이상의 독성이 발생하면 DSMB와 협의하여 중단 규칙을 적용해야 하는지 또는 추가 용량 감소를 고려해야 하는지 결정합니다. 연구자들은 적게는 4명의 환자(처음에 2개 이상의 DLT가 제공됨)에서 많게는 12명(각 용량 수준에서 단 하나의 DLT)을 예상합니다. 그러나 M032와 Pembrolizumab의 경험을 바탕으로 연구자들은 이 조합이 용량 제한 독성(DLT)을 생성하지 않을 것으로 예상합니다.

2상: 새로 진단된 MG 환자에서 Pembrolizumab과 함께 M032의 안전성 및 내약성에 대해 확립된 이 시험은 새로 진단된 MG 환자에서 Pembrolizumab 및 M032의 2상 연구로 즉시 전환됩니다. 이전에 치료를 받지 않았지만 MRI에서 높은 등급의 신경아교종이 의심되고 개두술 및 절제술을 받을 자격이 있는 환자는 이 두 코호트 시험에 참여하게 됩니다. 1상과 달리 환자는 최대 1년 동안 3주마다 Pembrolizumab과 M032를 받을 수 있습니다. Phase II 설계는 Simon 2단계 최적 연구 설계를 채택할 것입니다. M032+ pembrolizumab과 12개월 및 24개월의 전체 생존 및 6개월의 무진행 생존율(PFS-6)의 1차 종료점에 대한 단일 암 공개 라벨 연구가 될 것입니다. 첫 번째 단계에서는 6명의 환자가 누적됩니다. 데이터가 완성될 때까지 허용되며 중간 분석이 수행됩니다. 이 기간 동안 추가 과목이 적립될 수 있습니다. 초기 6명의 환자에서 2개 이하의 반응이 있는 경우, 연구에 대한 추가 축적이 중단될 수 있습니다. 그렇지 않으면 10명의 환자가 추가되어 총 16명이 됩니다. 귀무 가설은 16명의 환자에서 11개 이상의 반응이 관찰되면 기각됩니다. 이 설계는 PFS-6이 75%일 때 유형 I 오류율 0.05와 검정력 80%를 산출합니다. 25%의 평가 불가능한 대상을 허용하기 위해 최대 22명의 대상이 등록됩니다.