Pembrolizumab 和 M032 的研究 (NSC 733972)

I 期/队列 I：

对于该试验的 I 期部分，恶性神经胶质瘤在接受初始手术切除、标准护理放疗 (60Gy) 和标准护理替莫唑胺化疗后复发的患者，以及适合手术减瘤并将从中受益的患者。 肿瘤具有未甲基化 MGMT 启动子且已完成放射治疗的患者也将符合条件，无论他们是否接受替莫唑胺，因为一些中心不在这些患者中使用替莫唑胺。 M032 最初将在开颅手术时和肿瘤切除后立即直接注入瘤床。 患者最初将接受总剂量为 1 x 106 pfu 的 M032 治疗，随后接受每剂 Pembrolizumab 治疗。 如果在给定的剂量水平下出现一种毒性，则该队列将增加到 6 名患者。 如果在 1 x 106 pfu 剂量水平下出现两种或更多毒性，则将使用相同的方法在 1 x 105 pfu 下招募一个新队列。 如果在 1 x 105 pfu 剂量水平下发生两种或更多毒性，则将咨询数据安全和监测委员会 (DSMB) 以确定是否应调用停止规则或考虑将剂量降级至 1 x 104 pfu经过考虑的。 最高安全剂量将被视为起始剂量

I 期/队列 II。 M032 初始剂量给药的详细信息。 患者必须是切除复发肿瘤增强部分的候选者；他们将接受开颅手术，根据需要增加钻孔，然后立体定向放置多达 4 根输液导管。 计划的导管尖端位置将包括： a) 距皮质表面 > 2.5 cm； b) 距离室管膜表面或计划切除腔的边缘 > 1 cm； c) 如果可能，距离沟 > 0.5 cm。 这将最大限度地减少在随后的 M032 接种过程中进入蛛网膜下腔或脑室内空间的剂量损失。

只有在成功放置导管后（使用 Rickham 储液器盖住导管并将它们固定到位以进行剩余的手术），患者才会接受肿瘤增强部分的切除术。 在切除之后但在硬脑膜闭合之前，如果在切除期间没有发生脑室进入，则将给予 M032。 M032 将通过多次徒手注射到切除的肿瘤床上，在每个部位使用大约相等的体积（总共 6 毫升）。 每次接种将间隔约 1 厘米，并在可能的情况下在 1 分钟内以 1 厘米的深度（28G，1/2 英寸针头安装到 1 毫升结核菌素注射器）输送到切除的肿瘤床。 注射将小心避免穿透脑室系统或任何重要的血管结构，以及任何已放置的导管。 将根据需要使用术中超声来确定要避免的结构或导管的位置。 每次接种后，针头将留在原处最多两分钟，然后取出，取出后，入口部位将覆盖止血剂。 这两种措施都应尽量减少接种物回流到肿瘤腔内。 在关闭硬脑膜之前，第五根导管将留在原位，然后用 Rickham 固定在肿瘤切除腔内，以便稍后进入 CSF 收集。 此 Rickham 不会用于 M032 管理。 然后将以标准方式完成外科手术。 如果在手术过程中发生了脑室进入，术中将不会给予 M032。 取而代之的是，将在第 1 天进行术后 CT 扫描，并如下文所述使用初始 M032 剂量，使用所有感觉适当放置在肿瘤腔附近的导管，而不违反排除标准的限制。

Pembrolizumab 治疗和 M032 的后续治疗。 从第四周开始，患者将在同一天接受治疗，此后每三周静脉输注 200 毫克 Pembrolizumab（有关剂量详情，请参见第 5.2.1 节）。 将给予总共 3 次联合剂量的 Pembrolizumab 和 M032。 然后，患者将按如下方式接种计算出的 M032 总剂量进行治疗：每个总剂量（1 x 105 pfu 用于剂量水平 1，1 x 106 pfu 用于剂量水平 2）在开颅手术时直接进入剩余的瘤床并且在特定剂量水平的切除后立即根据可用于接种的导管数量分成最多四个等分试样。 每个等分试样的总体积为 1 毫升，由 0.5 毫升的 M032 组成，在用 22-24 克针头（使用无菌技术，在对覆盖的头皮进行无菌准备后）穿刺每个单独的储液器后两分钟内输注，然后0.5 毫升不含防腐剂的生理盐水。

PI 将在每次给药前确定每个储液器/导管是否适合接种，并将包括每个导管的已知通畅状态、导管尖端的位置和对上述放置指南的遵守程度； 3) 对与 M032 相关的神经毒性和/或特定储液器/导管尖端区域的炎症的担忧；和 4) 其他接种导管的可用性。 不会注射储液器与上覆头皮感染/炎症密切相关的导管。 在访问 Rickham 之后但在 M032 接种之前，将轻轻吸出每个导管；可吸出 CSF 的导管将不会接种，以避免接种到 CSF 空间。 在评估之前立即获得的 MRI（见下面的时间表）将用于帮助为上述决策提供信息。 如果对储液器/导管的适用性有任何疑问，PI 可酌情在接种前获得额外的 CT 或 MRI。

每个剂量水平的 Pembrolizumab 和 M032 联合治疗将以三周为间隔重复进行，总共最多三个周期，或者直到出现不可接受的毒性或肿瘤进展。 在试验期结束后，可以考虑对治疗有反应的患者进行额外给药。

前两名接受治疗的患者在入组之间不需要任何等待期。 如果两者中的一个出现毒性，则该级别的第三名和后续（最多六名）患者将不会被纳入，直到 M032 初始剂量后七周和 Pembrolizumab 和 M032 首次联合剂量后三周发生对于最初的两名患者和此后的每位患者，在以该水平治疗下一位患者之前，要留出足够的时间让每位接受治疗的患者出现潜在的剂量限制性毒性。

患者将接受并随后接受每剂 Pembrolizumab； i 如果在给定的剂量水平下发生一种毒性，则该队列将增加到 6 名患者。 如果在测试剂量水平下出现 2 种或更多毒性，则经 DSMB 批准，剂量将降低一个对数，并在该水平上按照类似规则招募新队列。 如果在降低剂量水平时发生 2 种或更多毒性，则将咨询 DSMB 以确定是否应援引停止规则或考虑进一步降低剂量。 研究人员预计少至 4 名患者（最初给予两种或更多 DLT），多至 12 名（每个剂量水平仅给予 1 名 DLT）。 然而，根据 M032 和 Pembrolizumab 的经验，研究人员预计这种组合不会产生任何剂量限制性毒性 (DLT)。

I 期/队列 II：确定了 M032 与 Pembrolizumab 联合治疗复发性恶性胶质瘤 (MG) 患者的安全性和耐受性后，该试验将立即过渡到 Pembrolizumab 和 M032 用于新诊断恶性胶质瘤患者的 I 期队列 II 研究毫克。 以前未经治疗但通过 MRI 怀疑患有高级别神经胶质瘤并且有资格进行开颅手术和切除术的患者将被提供参与这项双队列试验。 与 I 期队列 I 一样，对于 I 期/队列 II，同意的受试者将进行安全的总切除术，在瘤周脑中植入多达四个 Rickham 导管，并将 M032 注射到切除腔壁中，如上所述。

如上队列 I 中确定的那样，患者将在开颅手术时接受总剂量为 0.5 的 M032。 然后，他们将接受标准分次放射治疗，并根据主治医师的决定使用替莫唑胺。 从第四周开始，患者将在同一天接受治疗，此后每三周，静脉内输注 200 毫克的 Pembrolizumab（有关给药细节，请参见第 5.2.1 节）和瘤内 M032（通过放置的 Rickham 导管）瘤腔周边——留在瘤腔内的导管本身将不用于M032接种，仅用于接入CSF）。 然后，患者将接受接种计算的 M032 总剂量的治疗，该剂量水平根据可用于接种的导管数量分为最多四个等分试样。 每个等分试样的总体积为 1 毫升，由 0.5 毫升的 M032 组成，在用 22-24 克针头刺穿每个单独的储液器后，将在 2 分钟内输注（使用无菌技术，在对覆盖的头皮进行无菌准备后） .

PI 将在每次给药前确定每个储液器/导管是否适合接种，并将包括每个导管的已知通畅状态、导管尖端的位置和对上述放置指南的遵守程度； 3) 对与 M032 相关的神经毒性和/或特定储液器/导管尖端区域的炎症的担忧；和 4) 其他接种导管的可用性。 不会注射储液器与上覆头皮感染/炎症密切相关的导管。 在访问 Rickham 之后但在 M032 接种之前，将轻轻吸出每个导管；可吸出 CSF 的导管将不会接种，以避免接种到 CSF 空间。 在评估之前立即获得的 MRI（见下面的时间表）将用于帮助为上述决策提供信息。 如果对储液器/导管的适用性有任何疑问，PI 可酌情在接种前获得额外的 CT 或 MRI。

每个剂量水平的 Pembrolizumab 和 M032 联合治疗将以三周为间隔重复进行，总共最多三个周期，或者直到出现不可接受的毒性或肿瘤进展。 在试验期结束后，可以考虑对治疗有反应的患者进行额外给药。

前两名接受治疗的患者在入组之间不需要任何等待期。 如果两者中的一个出现毒性，则该级别的第三名和后续（最多六名）患者将不会被纳入，直到 M032 初始剂量后七周和 Pembrolizumab 和 M032 首次联合剂量后三周发生对于最初的两名患者和此后的每位患者，在以该水平治疗下一位患者之前，要留出足够的时间让每位接受治疗的患者出现潜在的剂量限制性毒性。

患者将接受并随后接受每剂 Pembrolizumab； i 如果在给定的剂量水平下发生一种毒性，则该队列将增加到 6 名患者。 如果在测试剂量水平下出现 2 种或更多毒性，则经 DSMB 批准，剂量将降低一个对数，并在该水平上按照类似规则招募新队列。 如果在降低剂量水平时出现 2 种或更多毒性，则将咨询 DSMB 以确定是否应援引停止规则或考虑进一步降低剂量。 研究人员预计少至 4 名患者（最初给予两种或更多 DLT），多至 12 名（每个剂量水平仅给予 1 名 DLT）。 然而，根据 M032 和 Pembrolizumab 的经验，研究人员预计这种组合不会产生任何剂量限制性毒性 (DLT)。

II 期：确定了 M032 与 Pembrolizumab 联合用于新诊断 MG 患者的安全性和耐受性后，该试验将立即过渡到 Pembrolizumab 和 M032 用于新诊断 MG 患者的 II 期研究。 以前未经治疗但通过 MRI 怀疑患有高级别神经胶质瘤并且有资格进行开颅手术和切除术的患者将被提供参与这项双队列试验。 与 I 期不同，患者将有资格每 3 周接受一次 Pembrolizumab 和 M032，最长可达一年。 II期设计将采用Simon两阶段优化研究设计。 这将是一项针对 M032+ pembrolizumab 的单臂开放标签研究，主要终点是 12 个月和 24 个月的总生存期，以及 6 个月的无进展生存率 (PFS-6)。 第一阶段将招募 6 名患者。 数据将被允许成熟，并在那时进行中期分析。 在此期间，可能会累积其他科目。 如果最初的 6 名患者有 2 个或更少的反应，则可能会停止进一步的研究。 否则，将增加 10 名患者，总数为 16 名。 如果在 16 名患者中观察到 11 次或更多次反应，则零假设将被拒绝。 当 PFS-6 为 75% 时，此设计产生 0.05 的 I 类错误率和 80% 的功效。 为了允许 25% 的不可评估科目，最多将招收 22 名科目。