Studie pembrolizumabu a M032 (NSC 733972)

Fáze I/Kohorta I:

V části I. fáze této studie se jedná o pacienty, jejichž maligní gliomy recidivují po počáteční chirurgické resekci, standardní radioterapii (60 Gy) a standardní péči chemoterapie temozolomidem a kteří jsou kandidáty na chirurgické odstranění objemu a měli by z toho prospěch. Pacienti, jejichž nádory mají nemethylované promotory MGMT, kteří dokončili radioterapii, budou také vhodní, bez ohledu na to, zda dostávali temozolomid či nikoli, protože některá centra temozolomid u těchto pacientů nepoužívají. M032 bude zpočátku podáván přímo do lůžka nádoru v době kraniotomie a bezprostředně po resekci nádoru. Pacienti budou zpočátku léčeni celkovou dávkou 1 x 106 pfu M032 a následně každou dávkou pembrolizumabu. Pokud se při dané dávce objeví jedna toxicita, tato kohorta se rozšíří na šest pacientů. Pokud se vyskytnou dvě nebo více toxicit při dávce 1 x 106 pfu, bude zapsána nová kohorta při dávce 1 x 105 pfu za použití stejného přístupu. Pokud se při hladině dávky 1 x 105 pfu vyskytnou dvě nebo více toxicit, bude konzultován Výbor pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB), aby se rozhodlo, zda je třeba uplatnit pravidlo zastavení nebo zvážit snížení dávky na 1 x 104 pfu. považováno. Za počáteční dávku bude považována nejvyšší bezpečná dávka

Fáze I/Kohorta II. Podrobnosti o podání počáteční dávky M032. Pacienti musí být kandidáty na resekci zvětšující se části recidivujícího nádoru; podstoupí kraniotomii s dalšími otvory pro otřepy podle potřeby a poté stereotaktické umístění až 4 infuzních katétrů. Plánované umístění špičky katétru bude zahrnovat: a) > 2,5 cm od kortikálního povrchu; b) > 1 cm od ependymální plochy nebo okraje plánované resekční dutiny; a c) pokud možno > 0,5 cm od sulku. To minimalizuje ztrátu dávky do subarachnoidálního nebo intraventrikulárního prostoru během následujících inokulací M032.

Teprve poté, co byly katétry úspěšně umístěny (s Rickhamovými rezervoáry používanými k uzavření katétrů a jejich udržení na místě po zbytek operace), pacienti podstoupí resekci zvětšující se části nádoru. Po resekci, ale před durálním uzávěrem, bude M032 podán, pokud během resekce nedošlo k žádnému komorovému vstupu. M032 bude podáván několika injekcemi volnou rukou do resekovaného lůžka nádoru, za použití přibližně stejných objemů na každé místo (celkem 6 ml). Každá inokulace bude aplikována ~ 1 cm od sebe a bude aplikována do resekovaného lůžka tumoru po dobu 1 minuty a v hloubce 1 cm (28G, 1/2palcová jehla nasazená na tuberkulínovou injekční stříkačku o objemu 1 cm3), kde je to možné. Injekce budou aplikovány s pečlivým zabráněním průniku do ventrikulárního systému nebo jakýchkoli významných vaskulárních struktur a jakéhokoli z již umístěných katétrů. Intraoperační ultrazvuk bude použit podle potřeby k definování pozic struktur nebo katétrů, kterým je třeba se vyhnout. Po každé inokulaci bude jehla ponechána na místě po dobu až dvou minut před vyjmutím a po vyjmutí bude místo vstupu pokryto hemostatickým prostředkem. Obě tato opatření by měla minimalizovat reflux inokula zpět do nádorové dutiny. Před uzavřením tvrdé pleny bude pátý katétr ponechán na místě a poté ukotven pomocí Rickhama v dutině resekce tumoru, aby byl umožněn pozdější přístup pro odběr CSF. Tento Rickham nebude použit pro správu M032. Chirurgický zákrok pak bude ukončen standardním způsobem. Pokud během operace došlo ke vstupu do komory, nebude M032 intraoperačně podán. Místo toho bude pooperační CT sken získán v den 1 a počáteční dávka M032 bude podána, jak je uvedeno níže, s použitím všech katétrů, které jsou považovány za vhodně umístěné v blízkosti nádorové dutiny, aniž by došlo k porušení omezení vylučovacích kritérií.

Léčba pembrolizumabem a následná léčba M032. Počínaje čtvrtým týdnem budou pacienti ve stejný den a poté každé tři týdny podstupovat léčbu intravenózní infuzí 200 mg pembrolizumabu (podrobnosti o dávkování viz bod 5.2.1). Budou podány celkem 3 kombinované dávky Pembrolizumabu a M032. Pacienti pak podstoupí léčbu s inokulací vypočtené celkové dávky M032 následovně: každá celková dávka (1 x 105 pfu pro dávkovou úroveň jedna, 1 x 106 pfu pro dávkovou úroveň dvě) přímo do zbývajícího nádorového lůžka v době kraniotomie a bezprostředně po resekci pro konkrétní úroveň dávky se rozdělí až do čtyř alikvotů v závislosti na počtu katétrů dostupných pro inokulaci. Každý alikvot bude mít celkový objem 1 ml, skládající se z 0,5 ml M032 a bude infuzován po dobu dvou minut po propíchnutí každého jednotlivého rezervoáru jehlou 22-24 g (za použití sterilních technik, po sterilní přípravě nadložní pokožky hlavy). 0,5 ml fyziologického roztoku bez konzervačních látek.

Určení vhodnosti každého rezervoáru/katétru pro inokulaci provede PI před každým dávkováním a bude zahrnovat známý stav průchodnosti každého katétru, umístění hrotu katétru a stupeň dodržování pokynů pro umístění popsaných výše; 3) obavy související s neurotoxicitou související s M032 a/nebo zánětem v oblasti konkrétního zásobníku/špičky katétru; a 4) dostupnost dalších katétrů pro inokulaci. Katétry, jejichž rezervoár(y) jsou úzce spojeny s překrývajícími se infekcemi/záněty pokožky hlavy, nebudou aplikovány. Každý katétr bude jemně odsát poté, co byl zpřístupněn Rickham, ale před inokulací M032; katétry, ze kterých lze CSF odsát, nebudou inokulovány, aby nedošlo k inokulaci do prostoru CSF. Magnetická rezonance získaná bezprostředně před hodnocením (viz schéma níže) bude použita jako pomoc při rozhodování výše. Pokud máte nějaké dotazy týkající se vhodnosti rezervoáru/katétru, lze před inokulací získat další CT nebo MRI podle uvážení PI.

Kombinovaná léčba pembrolizumabem a M032 v každé dávkové hladině se bude opakovat ve třítýdenních intervalech celkem až do tří cyklů, nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo progresi nádoru. U pacientů, kteří reagují na léčbu, lze po skončení zkušebního období zvážit další dávkování.

První dva léčení pacienti nebudou vyžadovat žádnou čekací dobu mezi zařazeními. Pokud by se u jednoho z těchto dvou projevila toxicita, třetí a další (až šest) pacienti na této úrovni nebudou zařazeni dříve, než sedm týdnů od počáteční dávky M032 a tři týdny od první kombinované dávky Pembrolizumabu a M032. pro první dva pacienty a každého dalšího pacienta, aby se umožnilo adekvátní trvání času pro rozvoj potenciálních toxicit omezujících dávku u každého léčeného pacienta před ošetřením dalšího pacienta na této úrovni.

Pacienti podstoupí a následně s každou dávkou pembrolizumabu; i Pokud se při dané úrovni dávky objeví jedna toxicita, tato kohorta se zvýší na 6 pacientů. Pokud se na testované úrovni dávky objeví 2 nebo více toxicit, pak se souhlasem DSMB bude dávka deeskalována o jeden log a nová kohorta se zapíše s podobnými pravidly na úrovni. Pokud se na úrovni deeskalované dávky vyskytnou 2 nebo více toxicit, bude konzultován DSMB, aby se rozhodlo, zda je třeba uplatnit pravidlo zastavení nebo zvážit další deeskalaci dávky. Vyšetřovatelé předpokládají pouze čtyři pacienty (na počátku dostali dvě nebo více DLT) a až 12 (pouze jednu DLT v každé dávkové hladině). Na základě zkušeností s M032 a pembrolizumabem však výzkumníci očekávají, že tato kombinace nebude vyvolávat žádné toxicity omezující dávku (DLT).

Fáze I/Kohorta II: Po stanovení bezpečnosti a snášenlivosti M032 ve spojení s Pembrolizumabem u pacientů s recidivujícím maligním gliomem (MG) se studie okamžitě převede na studii Fáze I kohorty II Pembrolizumabu a M032 u pacientů s nově diagnostikovaným MG. Pacientům, kteří dosud nebyli léčeni, ale je u nich podezření na gliom vysokého stupně podle MRI a kteří jsou způsobilí ke kraniotomii a resekci, bude nabídnuta účast v této dvoukohortové studii. Stejně jako ve fázi I kohorty I, pro fázi I/kohortu II, budou mít subjekty se souhlasem bezpečnou celkovou resekci, implantaci až čtyř Rickhamových katétrů do peritumorálního mozku a injekci M032 do stěny resekční dutiny, jak je popsáno výše.

Pacienti budou léčeni celkovou dávkou M032 zpočátku v době kraniotomie, jak je stanoveno v Kohortě I výše. Poté podstoupí léčbu standardním frakcionovaným zářením a temozolomidem, jak určí ošetřující lékař. Počínaje čtvrtým týdnem budou pacienti podstupovat léčbu ve stejný den a poté každé tři týdny intravenózní infuzí 200 mg pembrolizumabu (podrobnosti o dávkování viz bod 5.2.1) a intratumorální M032 (prostřednictvím zavedených Rickhamových katetrů na periferii nádorové dutiny-katétr ponechaný v samotné nádorové dutině nebude použit pro inokulaci M032, ale pouze pro přístup do CSF). Pacienti pak podstoupí léčbu inokulací vypočtené celkové dávky M032 pro tuto dávkovou hladinu rozdělenou až do čtyř alikvotů v závislosti na počtu katétrů dostupných pro inokulaci. Každý alikvot bude mít celkový objem 1 ml, bude se skládat z 0,5 ml M032 a bude se infuzovat 2 minuty po propíchnutí každého jednotlivého rezervoáru jehlou 22-24 g (za použití sterilních technik, po sterilní přípravě nadložní pokožky hlavy) .

Určení vhodnosti každého rezervoáru/katétru pro inokulaci provede PI před každým dávkováním a bude zahrnovat známý stav průchodnosti každého katétru, umístění hrotu katétru a stupeň dodržování pokynů pro umístění popsaných výše; 3) obavy související s neurotoxicitou související s M032 a/nebo zánětem v oblasti konkrétního zásobníku/špičky katétru; a 4) dostupnost dalších katétrů pro inokulaci. Katétry, jejichž rezervoár(y) jsou úzce spojeny s překrývajícími se infekcemi/záněty pokožky hlavy, nebudou aplikovány. Každý katétr bude jemně odsát poté, co byl zpřístupněn Rickham, ale před inokulací M032; katétry, ze kterých lze CSF odsát, nebudou inokulovány, aby nedošlo k inokulaci do prostoru CSF. Magnetická rezonance získaná bezprostředně před hodnocením (viz schéma níže) bude použita jako pomoc při rozhodování výše. Pokud máte nějaké dotazy týkající se vhodnosti rezervoáru/katétru, lze před inokulací získat další CT nebo MRI podle uvážení PI.

Kombinovaná léčba pembrolizumabem a M032 v každé dávkové hladině se bude opakovat ve třítýdenních intervalech celkem až do tří cyklů, nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo progresi nádoru. U pacientů, kteří reagují na léčbu, lze po skončení zkušebního období zvážit další dávkování.

První dva léčení pacienti nebudou vyžadovat žádnou čekací dobu mezi zařazeními. Pokud by se u jednoho z těchto dvou projevila toxicita, třetí a další (až šest) pacienti na této úrovni nebudou zařazeni dříve, než sedm týdnů od počáteční dávky M032 a tři týdny od první kombinované dávky Pembrolizumabu a M032. pro první dva pacienty a každého dalšího pacienta, aby se umožnilo adekvátní trvání času pro rozvoj potenciálních toxicit omezujících dávku u každého léčeného pacienta před ošetřením dalšího pacienta na této úrovni.

Pacienti podstoupí a následně s každou dávkou pembrolizumabu; i Pokud se při dané úrovni dávky objeví jedna toxicita, tato kohorta se zvýší na 6 pacientů. Pokud se na testované úrovni dávky objeví 2 nebo více toxicit, pak se souhlasem DSMB bude dávka deeskalována o jeden log a nová kohorta se zapíše s podobnými pravidly na úrovni. Pokud se na úrovni deeskalované dávky objeví 2 nebo více toxicit, bude konzultován DSMB, aby se rozhodlo, zda je třeba uplatnit pravidlo zastavení nebo zvážit další snížení dávky. Vyšetřovatelé předpokládají pouze čtyři pacienty (na počátku dostali dvě nebo více DLT) a až 12 (pouze jednu DLT v každé dávkové hladině). Na základě zkušeností s M032 a pembrolizumabem však výzkumníci očekávají, že tato kombinace nevyvolá žádnou toxicitu omezující dávku (DLT).

Fáze II: Po stanovení bezpečnosti a snášenlivosti M032 ve spojení s Pembrolizumabem u pacientů s nově diagnostikovanou MG bude studie okamžitě převedena do fáze II studie Pembrolizumabu a M032 u pacientů s nově diagnostikovanou MG. Pacientům, kteří dosud nebyli léčeni, ale je u nich podezření na gliom vysokého stupně podle MRI a kteří jsou způsobilí ke kraniotomii a resekci, bude nabídnuta účast v této dvoukohortové studii. Na rozdíl od fáze I budou pacienti způsobilí dostávat Pembrolizumab a M032 každé 3 týdny po dobu až jednoho roku. Návrh fáze II bude využívat Simonův dvoustupňový optimální návrh studie. Půjde o jednoramennou otevřenou studii M032+ pembrolizumabu a primárních cílových ukazatelů celkového přežití po 12 měsících a 24 měsících a míry přežití bez progrese po 6 měsících (PFS-6). V první fázi přibude 6 pacientů. Data budou ponechána dozrát a v té době bude provedena prozatímní analýza. Během tohoto období mohou být připsány další předměty. Pokud jsou u prvních 6 pacientů 2 nebo méně odpovědí, další načítání studie může být zastaveno. V opačném případě se nashromáždí 10 dalších pacientů, celkem tedy 16. Nulová hypotéza bude zamítnuta, pokud bude pozorováno 11 nebo více odpovědí u 16 pacientů. Tato konstrukce poskytuje chybovost typu I 0,05 a výkon 80 %, když je PFS-6 75 %. Aby bylo možné 25 % nehodnotitelných předmětů, bude zapsáno maximálně 22 předmětů.