Étude du pembrolizumab et du M032 (NSC 733972)

Phase I/Cohorte I :

Pour la phase I de cet essai, les patients dont les gliomes malins récidivent après avoir subi une résection chirurgicale initiale, une radiothérapie standard (60 Gy) et une chimiothérapie standard au témozolomide et qui sont candidats à une réduction chirurgicale et qui en bénéficieraient. Les patients dont les tumeurs ont des promoteurs MGMT non méthylés qui ont terminé la radiothérapie seront également éligibles, qu'ils aient reçu ou non du témozolomide, puisque certains centres n'utilisent pas le témozolomide chez ces patients. Le M032 sera initialement administré directement dans le lit tumoral au moment de la craniotomie et immédiatement après la résection de la tumeur. Les patients seront traités avec une dose totale de 1 x 106 pfu de M032 initialement, puis ensuite avec chaque dose de Pembrolizumab. Si une toxicité survient à un niveau de dose donné, cette cohorte sera portée à six patients. Si deux toxicités ou plus se produisent au niveau de dose de 1 x 106 pfu, une nouvelle cohorte sera recrutée à 1 x 105 pfu, en utilisant la même approche. Si deux toxicités ou plus se produisent au niveau de dose de 1 x 105 pfu, le comité de sécurité et de surveillance des données (DSMB) sera consulté pour déterminer si une règle d'arrêt doit être invoquée ou si une diminution de la dose à 1 x 104 pfu doit être envisagée. considéré. La dose sûre la plus élevée sera considérée comme la dose initiale pour

Phase I/Cohorte II. Détails de l'administration de la dose initiale de M032. Les patients doivent être candidats à une résection de la partie rehaussée de la tumeur récurrente ; ils subiront une craniotomie, avec des trous de fraisage supplémentaires au besoin, puis le placement stéréotaxique de jusqu'à 4 cathéters de perfusion. Les emplacements prévus de l'extrémité du cathéter comprendront : a) > 2,5 cm d'une surface corticale ; b) > 1 cm d'une surface épendymaire ou du bord de la cavité de résection prévue ; et c) si possible, > 0,5 cm d'un sillon. Cela minimisera la perte de dose dans l'espace sous-arachnoïdien ou intra-ventriculaire lors des inoculations ultérieures de M032.

Ce n'est qu'après que les cathéters ont été placés avec succès (avec des réservoirs Rickham utilisés pour boucher les cathéters et les maintenir en place pour le reste de la chirurgie) que les patients subiront une résection de la partie rehaussée de la tumeur. Après la résection mais avant la fermeture durale, M032 sera administré si aucune entrée ventriculaire ne s'est produite pendant la résection. M032 sera administré par de multiples injections à main levée dans le lit tumoral réséqué, en utilisant des volumes approximativement égaux sur chaque site (6 ml au total). Chaque inoculation sera administrée à environ 1 cm d'intervalle et délivrée dans le lit tumoral réséqué en 1 minute et à une profondeur de 1 cm (aiguille 28G, 1/2 pouce adaptée à une seringue à tuberculine de 1 cc), si possible. Les injections seront placées en évitant soigneusement la pénétration du système ventriculaire ou de toute structure vasculaire importante, et de l'un des cathéters déjà placés. L'échographie peropératoire sera utilisée au besoin pour définir les positions des structures ou des cathéters à éviter. Après chaque inoculation, l'aiguille sera laissée en place jusqu'à deux minutes avant d'être retirée et, après le retrait, le site d'entrée sera recouvert d'agent hémostatique. Ces deux mesures devraient minimiser le reflux de l'inoculum dans la cavité tumorale. Avant de fermer la dure-mère, un cinquième cathéter sera laissé en place puis ancré avec un Rickham dans la cavité de résection tumorale pour permettre un accès ultérieur pour la collecte du LCR. Ce Rickham ne sera pas utilisé pour l'administration M032. La procédure chirurgicale sera ensuite complétée de manière standard. Si une entrée ventriculaire s'est produite pendant la chirurgie, aucun M032 ne sera administré en peropératoire. Au lieu de cela, un scanner post-opératoire sera obtenu le jour 1, et la dose initiale de M032 sera administrée comme indiqué ci-dessous, en utilisant tous les cathéters jugés être correctement positionnés à côté de la cavité tumorale sans violer les contraintes des critères d'exclusion.

Traitement par pembrolizumab et traitements ultérieurs de M032. À partir de la quatrième semaine, les patients subiront un traitement le même jour, puis toutes les trois semaines, avec une perfusion intraveineuse de 200 mg de Pembrolizumab (pour plus de détails sur la posologie, voir la section 5.2.1). Un total de 3 doses combinées de Pembrolizumab et de M032 seront administrées. Les patients subiront ensuite un traitement avec inoculation de la dose totale calculée de M032 comme suit : chaque dose totale (1 x 105 pfu pour le niveau de dose un, 1 x 106 pfu pour le niveau de dose deux) directement dans le lit tumoral restant au moment de la craniotomie et immédiatement après la résection pour un niveau de dose particulier sera divisé en jusqu'à quatre aliquotes en fonction du nombre de cathéters disponibles pour l'inoculation. Chaque aliquote aura un volume total de 1 ml, composé de 0,5 ml de M032 et sera perfusée pendant deux minutes après la ponction de chaque réservoir individuel avec une aiguille de 22-24 g (en utilisant des techniques stériles, après préparation stérile du cuir chevelu sus-jacent), suivi par 0,5 ml de sérum physiologique sans conservateur.

La détermination de l'adéquation de chaque réservoir/cathéter pour l'inoculation sera effectuée par le PI avant chaque dosage et inclura l'état de perméabilité connu de chaque cathéter, l'emplacement de l'extrémité du cathéter et le degré de respect des directives de placement décrites ci-dessus ; 3) préoccupations concernant la neurotoxicité associée liée au M032 et/ou à l'inflammation dans la zone d'un réservoir/pointe de cathéter particulier ; et 4) la disponibilité d'autres cathéters pour l'inoculation. Les cathéters dont le ou les réservoirs sont étroitement associés à des infections/inflammations du cuir chevelu ne seront pas injectés. Chaque cathéter sera doucement aspiré après l'accès au Rickham mais avant l'inoculation de M032 ; les cathéters à partir desquels le LCR peut être aspiré ne seront pas inoculés pour éviter l'inoculation dans l'espace du LCR. L'IRM obtenue immédiatement avant l'évaluation (voir le calendrier ci-dessous) sera utilisée pour éclairer la prise de décision ci-dessus. En cas de doute concernant l'adéquation du réservoir/cathéter, un scanner ou une IRM supplémentaire peut être obtenu avant l'inoculation, à la discrétion du PI.

Les traitements combinés au pembrolizumab et au M032 à chaque niveau de dose seront répétés à des intervalles de trois semaines jusqu'à trois cycles au total, ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable ou une progression tumorale se produise. Les patients qui répondent au traitement peuvent être considérés pour une dose supplémentaire après la fin de la période d'essai.

Les deux premiers patients traités ne nécessiteront aucun délai d'attente entre les inscriptions. Si l'un des deux devait développer une toxicité, le troisième et les suivants (jusqu'à six) patients à ce niveau ne seront pas recrutés avant sept semaines à compter de la dose initiale de M032 et trois semaines à compter de la première dose combinée de Pembrolizumab et de M032. pour les deux patients initiaux et chaque patient par la suite, afin de permettre une durée adéquate pour le développement de toxicités potentielles limitant la dose chez chaque patient traité avant de traiter le patient suivant à ce niveau.

Les patients subiront puis par la suite avec chaque dose de Pembrolizumab ; i Si une toxicité survient à un niveau de dose donné, cette cohorte sera portée à 6 patients. Si 2 toxicités ou plus se produisent au niveau de dose testé, alors avec l'approbation du DSMB, la dose sera réduite d'un log et une nouvelle cohorte sera inscrite avec des règles similaires au niveau. Si 2 toxicités ou plus se produisent au niveau de la dose désamorcée, le DSMB sera alors consulté pour déterminer si une règle d'arrêt doit être invoquée ou si une nouvelle désescalade de la dose doit être envisagée. Les enquêteurs prévoient aussi peu que quatre patients (ayant reçu initialement deux DLT ou plus) et jusqu'à 12 (un seul DLT à chaque niveau de dose). Cependant, sur la base de l'expérience avec M032 et Pembrolizumab, les chercheurs s'attendent à ce que cette combinaison ne produise aucune toxicité limitant la dose (DLT).

Phase I/Cohorte II : Après avoir établi l'innocuité et la tolérabilité du M032 en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de gliome malin (MG) récurrent, l'essai passera immédiatement à une étude de phase I de la cohorte II portant sur le pembrolizumab et le M032 chez les patients atteints d'un gliome malin (MG) nouvellement diagnostiqué. MG. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant mais qui sont suspectés d'avoir un gliome de haut grade par IRM et qui sont éligibles pour une craniotomie et une résection se verront proposer de participer à cet essai à deux cohortes. Comme dans la phase I de la cohorte I, pour la phase I/cohorte II, les sujets consentants auront une résection totale brute sûre, l'implantation de jusqu'à quatre cathéters de Rickham dans le cerveau péritumoral et du M032 injecté dans la paroi de la cavité de résection comme décrit ci-dessus.

Les patients seront traités avec une dose totale de M032 initialement au moment de la craniotomie comme déterminé dans la cohorte I, ci-dessus. Ils subiront ensuite un traitement avec un rayonnement fractionné standard et du témozolomide tel que déterminé par le médecin traitant. À partir de la quatrième semaine, les patients subiront un traitement le même jour, puis toutes les trois semaines, avec une perfusion intraveineuse de 200 mg de Pembrolizumab (pour les détails de dosage, voir la section 5.2.1) et M032 intratumoral (via les cathéters de Rickham placés à la périphérie de la cavité tumorale - le cathéter laissé dans la cavité tumorale elle-même ne sera pas utilisé pour l'inoculation de M032, mais uniquement pour accéder au LCR). Les patients subiront ensuite un traitement avec inoculation de la dose totale calculée de M032 pour ce niveau de dose divisée en quatre aliquotes maximum en fonction du nombre de cathéters disponibles pour l'inoculation. Chaque aliquote aura un volume total de 1 ml, composé de 0,5 ml de M032 et sera perfusée pendant 2 minutes après la ponction de chaque réservoir individuel avec une aiguille de 22-24 g (en utilisant des techniques stériles, après préparation stérile du cuir chevelu sus-jacent) .

La détermination de l'adéquation de chaque réservoir/cathéter pour l'inoculation sera effectuée par le PI avant chaque dosage et inclura l'état de perméabilité connu de chaque cathéter, l'emplacement de l'extrémité du cathéter et le degré de respect des directives de placement décrites ci-dessus ; 3) préoccupations concernant la neurotoxicité associée liée au M032 et/ou à l'inflammation dans la zone d'un réservoir/pointe de cathéter particulier ; et 4) la disponibilité d'autres cathéters pour l'inoculation. Les cathéters dont le ou les réservoirs sont étroitement associés à des infections/inflammations du cuir chevelu ne seront pas injectés. Chaque cathéter sera doucement aspiré après l'accès au Rickham mais avant l'inoculation de M032 ; les cathéters à partir desquels le LCR peut être aspiré ne seront pas inoculés pour éviter l'inoculation dans l'espace du LCR. L'IRM obtenue immédiatement avant l'évaluation (voir le calendrier ci-dessous) sera utilisée pour éclairer la prise de décision ci-dessus. En cas de doute concernant l'adéquation du réservoir/cathéter, un scanner ou une IRM supplémentaire peut être obtenu avant l'inoculation, à la discrétion du PI.

Les traitements combinés au pembrolizumab et au M032 à chaque niveau de dose seront répétés à des intervalles de trois semaines jusqu'à trois cycles au total, ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable ou une progression tumorale se produise. Les patients qui répondent au traitement peuvent être considérés pour une dose supplémentaire après la fin de la période d'essai.

Les deux premiers patients traités ne nécessiteront aucun délai d'attente entre les inscriptions. Si l'un des deux devait développer une toxicité, le troisième et les suivants (jusqu'à six) patients à ce niveau ne seront pas recrutés avant sept semaines à compter de la dose initiale de M032 et trois semaines à compter de la première dose combinée de Pembrolizumab et de M032. pour les deux patients initiaux et chaque patient par la suite, afin de permettre une durée adéquate pour le développement de toxicités potentielles limitant la dose chez chaque patient traité avant de traiter le patient suivant à ce niveau.

Les patients subiront puis par la suite avec chaque dose de Pembrolizumab ; i Si une toxicité survient à un niveau de dose donné, cette cohorte sera portée à 6 patients. Si 2 toxicités ou plus se produisent au niveau de dose testé, alors avec l'approbation du DSMB, la dose sera réduite d'un log et une nouvelle cohorte sera inscrite avec des règles similaires au niveau. Si 2 toxicités ou plus se produisent au niveau de dose désamorcée, le DSMB sera alors consulté pour déterminer si une règle d'arrêt doit être invoquée ou si une nouvelle désescalade de la dose doit être envisagée. Les enquêteurs prévoient aussi peu que quatre patients (ayant reçu initialement deux DLT ou plus) et jusqu'à 12 (un seul DLT à chaque niveau de dose). Cependant, sur la base de l'expérience avec M032 et Pembrolizumab, les chercheurs s'attendent à ce que cette combinaison ne produise aucune toxicité limitant la dose (DLT).

Phase II : Après avoir établi l'innocuité et la tolérabilité du M032 en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de MG nouvellement diagnostiquée, l'essai passera immédiatement à une étude de phase II du Pembrolizumab et du M032 chez les patients atteints de MG nouvellement diagnostiquée. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant mais qui sont suspectés d'avoir un gliome de haut grade par IRM et qui sont éligibles pour une craniotomie et une résection se verront proposer de participer à cet essai à deux cohortes. Contrairement à la phase I, les patients seront éligibles pour recevoir du pembrolizumab et du M032 toutes les 3 semaines pendant un an maximum. La conception de la phase II utilisera la conception d'étude optimale en deux étapes de Simon. Il s'agira d'une étude ouverte à un seul bras sur le pembrolizumab M032+ et les principaux critères d'évaluation de la survie globale à 12 mois et 24 mois, et du taux de survie sans progression à 6 mois (PFS-6). Dans la première étape, 6 patients seront comptabilisés. Les données pourront mûrir et une analyse intermédiaire sera effectuée à ce moment-là. Pendant cette période, des matières supplémentaires peuvent être acquises. S'il y a 2 réponses ou moins chez les 6 patients initiaux, la poursuite de l'étude peut être interrompue. Sinon, 10 patients supplémentaires seront comptabilisés pour un total de 16. L'hypothèse nulle sera rejetée si 11 réponses ou plus sont observées chez 16 patients. Cette conception donne un taux d'erreur de type I de 0,05 et une puissance de 80 % lorsque la PFS-6 est de 75 %. Pour tenir compte de 25% de sujets non évaluables, un maximum de 22 sujets seront inscrits.