Estudo de Pembrolizumab e M032 (NSC 733972)

Fase I/Coorte I:

Para a parte da Fase I deste estudo, pacientes cujos gliomas malignos recorrem após passar por ressecção cirúrgica inicial, tratamento padrão de radioterapia (60Gy) e tratamento padrão de quimioterapia com temozolomida e que são candidatos e se beneficiariam de uma redução de volume cirúrgica. Os pacientes cujos tumores têm promotores MGMT não metilados que concluíram a radioterapia também serão elegíveis, independentemente de terem recebido ou não temozolomida, uma vez que alguns centros não estão usando temozolomida nesses pacientes. Inicialmente, o M032 será administrado diretamente no leito do tumor no momento da craniotomia e imediatamente após a ressecção do tumor. Os pacientes serão tratados com uma dose total de 1 x 106 pfu de M032 inicialmente e posteriormente com cada dose de Pembrolizumab. Se ocorrer uma toxicidade em um determinado nível de dose, essa coorte será aumentada para seis pacientes. Se ocorrerem duas ou mais toxicidades no nível de dose de 1 x 106 pfu, uma nova coorte será inscrita em 1 x 105 pfu, usando a mesma abordagem. Se ocorrerem duas ou mais toxicidades no nível de dose de 1 x 105 pfu, o Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) será consultado para determinar se uma regra de interrupção deve ser invocada ou se deve ser considerada a redução da dose para 1 x 104 pfu considerado. A dose segura mais alta será considerada a dose inicial para

Fase I/Coorte II. Detalhes da administração da dose inicial de M032. Os pacientes devem ser candidatos a uma ressecção da porção realçada do tumor recorrente; eles passarão por craniotomia, com orifícios trepanados adicionais conforme necessário e, em seguida, colocação estereotáxica de até 4 cateteres de infusão. As localizações planejadas da ponta do cateter incluirão: a) > 2,5 cm de uma superfície cortical; b) > 1 cm de uma superfície ependimária ou da margem da cavidade de ressecção planejada; e c) se possível, > 0,5 cm de um sulco. Isso minimizará a perda de dose no espaço subaracnóideo ou intraventricular durante as inoculações subseqüentes de M032.

Somente após os cateteres terem sido colocados com sucesso (com reservatórios Rickham usados ​​para tampar os cateteres e mantê-los no lugar até o final da cirurgia), os pacientes serão submetidos à ressecção da porção aumentada do tumor. Após a ressecção, mas antes do fechamento dural, M032 será administrado se nenhuma entrada ventricular tiver ocorrido durante a ressecção. O M032 será administrado por múltiplas injeções à mão livre no leito tumoral ressecado, usando volumes aproximadamente iguais em cada local (total de 6 ml). Cada inoculação será administrada com aproximadamente 1 cm de distância e entregue no leito do tumor ressecado em 1 minuto e a 1 cm de profundidade (28G, agulha de 1/2 polegada ajustada a uma seringa de tuberculina de 1 cc), sempre que possível. As injeções serão aplicadas evitando cuidadosamente a penetração do sistema ventricular ou de quaisquer estruturas vasculares significativas e de qualquer um dos cateteres já colocados. O ultrassom intraoperatório será usado conforme necessário para definir posições de estruturas ou cateteres a serem evitados. Após cada inoculação a agulha será deixada no local por até dois minutos antes da retirada e, após a retirada, o local de entrada será coberto com agente hemostático. Ambas as medidas devem minimizar o refluxo do inóculo de volta para a cavidade do tumor. Antes de fechar a dura-máter, um quinto cateter será deixado no local e então ancorado com um Rickham na cavidade de ressecção do tumor para permitir acesso posterior para coleta de LCR. Este Rickham não será usado para administração de M032. O procedimento cirúrgico será então concluído da maneira padrão. Se ocorreu entrada ventricular durante a cirurgia, nenhum M032 será administrado no intraoperatório. Em vez disso, uma tomografia computadorizada pós-operatória será obtida no dia 1 e a dose inicial de M032 será administrada conforme descrito abaixo, usando todos os cateteres considerados adequadamente posicionados adjacentes à cavidade tumoral sem violar as restrições dos critérios de exclusão.

Tratamento com pembrolizumabe e tratamentos subsequentes de M032. A partir da quarta semana, os pacientes serão submetidos ao tratamento no mesmo dia e, posteriormente, a cada três semanas, com infusão intravenosa de 200 mg de Pembrolizumabe (para detalhes de dosagem, consulte a Seção 5.2.1). Um total de 3 doses combinadas de Pembrolizumabe e M032 serão administradas. Os pacientes serão então submetidos a tratamento com inoculação da dose total calculada de M032 da seguinte forma: cada dose total (1 x 105 pfu para nível de dose um, 1 x 106 pfu para nível de dose dois) diretamente no leito tumoral remanescente no momento da craniotomia e imediatamente após a ressecção para um determinado nível de dose será dividido em até quatro alíquotas, dependendo do número de cateteres disponíveis para inoculação. Cada alíquota terá 1ml de volume total, consistindo de 0,5ml de M032 e será infundida ao longo de dois minutos após punção de cada reservatório individual com agulha de 22-24g (utilizando técnicas estéreis, após preparo estéril do couro cabeludo sobrejacente), seguido por 0,5 ml de soro fisiológico sem conservantes.

A determinação da adequação de cada reservatório/cateter para inoculação será feita pelo PI antes de cada dosagem e incluirá o estado de patência conhecido de cada cateter, localização da ponta do cateter e grau de adesão às diretrizes de colocação descritas acima; 3) preocupações com neurotoxicidade associada relacionada a M032 e/ou inflamação na área de um determinado reservatório/ponta de cateter; e 4) disponibilidade de outros cateteres para inoculação. Os cateteres cujo(s) reservatório(s) estão intimamente associados a infecções/inflamações do couro cabeludo não serão injetados. Cada cateter será aspirado suavemente após o Rickham ter sido acessado, mas antes da inoculação do M032; os cateteres dos quais o LCR pode ser aspirado não serão inoculados para evitar a inoculação no espaço do LCR. A ressonância magnética obtida imediatamente antes da avaliação (consulte o cronograma abaixo) será usada para ajudar a informar a tomada de decisão acima. Se houver qualquer dúvida sobre a adequação do reservatório/cateter, uma TC ou RM adicional pode ser obtida antes da inoculação, a critério do PI.

Os tratamentos combinados de Pembrolizumabe e M032 em cada nível de dose serão repetidos em intervalos de três semanas por até três ciclos no total, ou até ocorrer toxicidade inaceitável ou progressão do tumor. Os pacientes que estão respondendo ao tratamento podem ser considerados para dosagem adicional após o término do período experimental.

Os dois primeiros pacientes tratados não exigirão nenhum período de espera entre as inscrições. Se um dos dois desenvolver toxicidade, o terceiro e os subsequentes (até seis) pacientes nesse nível não serão inscritos até sete semanas a partir da dose inicial de M032 e três semanas a partir da primeira dose combinada de Pembrolizumab e M032. para os dois pacientes iniciais e todos os pacientes posteriormente, para permitir uma duração de tempo adequada para o desenvolvimento de potenciais toxicidades limitantes da dose em cada paciente tratado antes de tratar o próximo paciente naquele nível.

Os pacientes serão submetidos e posteriormente a cada dose de Pembrolizumab; i Se ocorrer uma toxicidade em um determinado nível de dose, essa coorte será aumentada para 6 pacientes. Se 2 ou mais toxicidades ocorrerem no nível de dose testado, então, com a aprovação do DSMB, a dose será reduzida em um log e uma nova coorte inscrita com regras semelhantes no nível. Se 2 ou mais toxicidades ocorrerem no nível de dose descalonado, o DSMB será consultado para determinar se uma regra de interrupção deve ser invocada ou a consideração de descalonamento de dose adicional deve ser considerada. Os investigadores antecipam apenas quatro pacientes (recebendo dois ou mais DLTs inicialmente) e até 12 (apenas um DLT em cada nível de dose). No entanto, com base na experiência com M032 e Pembrolizumab, os investigadores esperam que esta combinação não produza nenhuma toxicidade limitante da dose (DLTs).

Fase I/Coorte II: Tendo estabelecido a segurança e a tolerabilidade de M032 em conjunto com Pembrolizumabe em pacientes com Glioma Maligno (MG) recorrente, o estudo fará a transição imediata para um estudo de Coorte II de Fase I de Pembrolizumabe e M032 em pacientes com diagnóstico recente MG. Os pacientes que não foram tratados anteriormente, mas com suspeita de glioma de alto grau por ressonância magnética e são elegíveis para craniotomia e ressecção, terão participação neste estudo de duas coortes. Assim como na Fase I da Coorte I, para a Fase I/Coorte II, os indivíduos consentidos terão ressecção total segura, implantação de até quatro cateteres Rickham no cérebro peritumoral e M032 injetado na parede da cavidade de ressecção conforme descrito acima.

Os pacientes serão tratados com uma dose total de M032 inicialmente no momento da craniotomia conforme determinado na Coorte I, acima. Eles serão então submetidos a tratamento com radiação fracionada padrão e temozolomida, conforme determinado pelo médico assistente. A partir da quarta semana, os pacientes serão submetidos a tratamento no mesmo dia e, a partir daí, a cada três semanas, com infusão intravenosa de 200 mg de Pembrolizumabe (para detalhes de dosagem, consulte a Seção 5.2.1) e M032 intratumoral (através dos cateteres de Rickham colocados na periferia da cavidade tumoral - o cateter deixado na própria cavidade tumoral não será utilizado para inoculação de M032, mas apenas para acesso ao LCR). Os pacientes serão então submetidos a tratamento com inoculação da dose total calculada de M032 para aquele nível de dosagem dividida em até quatro alíquotas dependendo do número de cateteres disponíveis para inoculação. Cada alíquota terá 1ml de volume total, consistindo de 0,5ml de M032 e será infundida durante 2 minutos após a punção de cada reservatório individual com uma agulha de 22-24g (usando técnicas estéreis, após preparo estéril do couro cabeludo sobrejacente) .

A determinação da adequação de cada reservatório/cateter para inoculação será feita pelo PI antes de cada dosagem e incluirá o estado de patência conhecido de cada cateter, localização da ponta do cateter e grau de adesão às diretrizes de colocação descritas acima; 3) preocupações com neurotoxicidade associada relacionada a M032 e/ou inflamação na área de um determinado reservatório/ponta de cateter; e 4) disponibilidade de outros cateteres para inoculação. Os cateteres cujo(s) reservatório(s) estão intimamente associados a infecções/inflamações do couro cabeludo não serão injetados. Cada cateter será aspirado suavemente após o Rickham ter sido acessado, mas antes da inoculação do M032; os cateteres dos quais o LCR pode ser aspirado não serão inoculados para evitar a inoculação no espaço do LCR. A ressonância magnética obtida imediatamente antes da avaliação (consulte o cronograma abaixo) será usada para ajudar a informar a tomada de decisão acima. Se houver qualquer dúvida sobre a adequação do reservatório/cateter, uma TC ou RM adicional pode ser obtida antes da inoculação, a critério do PI.

Os tratamentos combinados de Pembrolizumabe e M032 em cada nível de dose serão repetidos em intervalos de três semanas por até três ciclos no total, ou até ocorrer toxicidade inaceitável ou progressão do tumor. Os pacientes que estão respondendo ao tratamento podem ser considerados para dosagem adicional após o término do período experimental.

Os dois primeiros pacientes tratados não exigirão nenhum período de espera entre as inscrições. Se um dos dois desenvolver toxicidade, o terceiro e os subsequentes (até seis) pacientes nesse nível não serão inscritos até sete semanas a partir da dose inicial de M032 e três semanas a partir da primeira dose combinada de Pembrolizumab e M032. para os dois pacientes iniciais e todos os pacientes posteriormente, para permitir uma duração de tempo adequada para o desenvolvimento de potenciais toxicidades limitantes da dose em cada paciente tratado antes de tratar o próximo paciente naquele nível.

Os pacientes serão submetidos e posteriormente a cada dose de Pembrolizumab; i Se ocorrer uma toxicidade em um determinado nível de dose, essa coorte será aumentada para 6 pacientes. Se 2 ou mais toxicidades ocorrerem no nível de dose testado, então, com a aprovação do DSMB, a dose será reduzida em um log e uma nova coorte inscrita com regras semelhantes no nível. Se ocorrerem 2 ou mais toxicidades no nível de dosagem descalonado, o DSMB será consultado para determinar se uma regra de interrupção deve ser invocada ou se deve ser considerada a consideração de descalonamento adicional da dose. Os investigadores antecipam apenas quatro pacientes (recebendo dois ou mais DLTs inicialmente) e até 12 (apenas um DLT em cada nível de dose). No entanto, com base na experiência com M032 e Pembrolizumab, os investigadores esperam que esta combinação não produza nenhuma toxicidade limitante da dose (DLTs).

Fase II: Tendo estabelecido a segurança e a tolerabilidade de M032 em conjunto com Pembrolizumab em pacientes com MG recém-diagnosticada, o estudo fará a transição imediata para um estudo de Fase II de Pembrolizumab e M032 em pacientes com MG recém-diagnosticada. Os pacientes que não foram tratados anteriormente, mas com suspeita de glioma de alto grau por ressonância magnética e são elegíveis para craniotomia e ressecção, terão participação neste estudo de duas coortes. Ao contrário da Fase I, os pacientes serão elegíveis para receber Pembrolizumab e M032 a cada 3 semanas por até um ano. O projeto da Fase II empregará o projeto de estudo ideal de dois estágios Simon. Será um estudo aberto de braço único de pembrolizumabe M032+ e os endpoints primários de sobrevida geral em 12 meses e 24 meses e taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (PFS-6). Na primeira fase, serão 6 pacientes contemplados. Os dados terão permissão para amadurecer e uma análise intermediária será realizada naquele momento. Durante este período, assuntos adicionais podem ser acumulados. Se houver 2 ou menos respostas nos 6 pacientes iniciais, o acréscimo adicional ao estudo pode ser interrompido. Caso contrário, 10 pacientes adicionais serão acumulados para um total de 16. A hipótese nula será rejeitada se 11 ou mais respostas forem observadas em 16 pacientes. Este projeto produz uma taxa de erro tipo I de 0,05 e potência de 80% quando o PFS-6 é de 75%. Para permitir 25% de assuntos não avaliáveis, um máximo de 22 assuntos serão inscritos.