A pembrolizumab és az M032 vizsgálata (NSC 733972)

I. fázis/I. kohorsz:

Ennek a vizsgálatnak az I. fázisában azok a betegek, akiknek rosszindulatú gliómái kiújulnak a kezdeti műtéti reszekció, a standard sugárkezelés (60 Gy) és a standard ellátás temozolomid kemoterápia után, és akik jelöltek a sebészeti eltávolításra, és előnyös lenne az. Azok a betegek, akiknek daganataiban metilálatlan MGMT-promóterek találhatók, és befejezték a sugárkezelést, szintén jogosultak lesznek, függetlenül attól, hogy kaptak-e temozolomidot vagy sem, mivel egyes központok nem alkalmaznak temozolomidot ezeknél a betegeknél. Az M032-t kezdetben közvetlenül a daganatágyba kell beadni a koponyavágáskor és közvetlenül a daganat reszekciója után. A betegeket kezdetben összesen 1 x 106 pfu M032 adaggal kell kezelni, majd ezt követően minden adag pembrolizumab adaggal. Ha egy toxicitás lép fel egy adott dózisszinten, akkor ez a kohorsz hat betegre nő. Ha két vagy több toxicitás lép fel az 1 x 106 pfu dózisszint mellett, akkor ugyanazt a megközelítést alkalmazva új kohorsz kerül felvételre 1 x 105 pfu dózissal. Ha két vagy több toxicitás fordul elő 1 x 105 pfu dózisszinten, akkor konzultálni kell az Adatbiztonsági és Felügyeleti Testülettel (DSMB) annak megállapítása érdekében, hogy kell-e leállási szabályt alkalmazni, vagy megfontolandó a dózis 1 x 104 pfu-ra történő csökkentése. figyelembe vett. A legmagasabb biztonságos adag lesz a kezdő adag

I. fázis/Kohorsz II. Az M032 kezdeti adagjának beadásának részletei. A betegeknek jelölteknek kell lenniük a visszatérő daganat fokozódó részének reszekciójára; craniotomián esnek át, szükség szerint további sorjalyukakkal, majd legfeljebb 4 infúziós katéter sztereotaktikus elhelyezésével. A katétervég tervezett helye a következőket tartalmazza: a) > 2,5 cm-re a kérgi felülettől; b) > 1 cm-re egy ependimális felülettől vagy a tervezett reszekciós üreg szélétől; és c) ha lehetséges, > 0,5 cm-re a barázdától. Ez minimálisra csökkenti a dózisveszteséget a subarachnoidális vagy intraventricularis térben a következő M032 oltások során.

Csak a katéterek sikeres behelyezése után (a katéterek lezárására és a műtét hátralévő részében a helyükön tartására használt Rickham-tartályokkal) a betegeket a daganat fokozódó részének reszekciója végzi. A reszekciót követően, de a durális zárás előtt M032-t kell beadni, ha a reszekció során nem történt kamrai belépés. Az M032-t többszörös szabadkéz injekcióval kell beadni a kimetszett tumorágyba, megközelítőleg azonos térfogatot használva minden helyen (összesen 6 ml). Minden egyes oltást egymástól ~1 cm-re kell beadni, és a reszekált daganatágyba juttatni 1 perc alatt, 1 cm-es mélységben (28G, 1/2 hüvelykes tű 1 cm3-es tuberkulinfecskendőhöz illesztve), ahol lehetséges. Az injekciókat úgy kell beadni, hogy óvatosan kerüljük el a kamrai rendszerbe vagy bármely jelentős érrendszerbe, valamint a már elhelyezett katéterekbe való behatolást. Szükség esetén intraoperatív ultrahangot használnak az elkerülendő szerkezetek vagy katéterek helyzetének meghatározásához. Minden beoltás után a tűt legfeljebb két percig a helyén kell hagyni az eltávolítás előtt, és eltávolítás után a belépési helyet vérzéscsillapító szerrel kell befedni. Mindkét intézkedésnek minimálisra kell csökkentenie az oltóanyag visszafolyását a daganat üregébe. A dura lezárása előtt egy ötödik katétert hagynak a helyén, majd egy Rickham-mel rögzítik a tumor reszekciós üregébe, hogy később hozzáférhessenek a cerebrospinalis folyadékhoz. Ez a Rickham nem használható az M032 beadására. A sebészeti beavatkozást ezután a szokásos módon fejezik be. Ha a műtét során kamrai behatolás történt, az M032 nem kerül beadásra intraoperatívan. Ehelyett az 1. napon egy posztoperatív CT-vizsgálatot végeznek, és a kezdeti M032-dózist az alábbiakban leírtak szerint adják be, minden olyan katéter használatával, amely úgy érzi, hogy a tumor ürege mellett megfelelően van elhelyezve, anélkül, hogy megsértené a kizárási kritériumok korlátait.

Pembrolizumab kezelés és az M032 későbbi kezelései. A negyedik héttől kezdve a betegek ugyanazon a napon, majd ezt követően háromhetente részesülnek kezelésben 200 mg pembrolizumab intravénás infúziójával (az adagolás részleteit lásd az 5.2.1 pontban). Összesen 3 kombinált adag Pembrolizumab és M032 kerül beadásra. A betegeket ezután a kiszámított teljes M032 dózis beoltásával kezelik az alábbiak szerint: minden teljes dózis (1 x 105 pfu az első dózisszinthez, 1 x 106 pfu a második dózisszinthez) közvetlenül a fennmaradó daganatágyba a koponyatómia idején. és közvetlenül egy adott dózisszintre történő reszekció után legfeljebb négy alikvot részre osztják az oltáshoz rendelkezésre álló katéterek számától függően. Minden egyes alikvot teljes térfogata 1 ml, 0,5 ml M032-ből áll, és két percen belül be kell infundálni az egyes tartályok 22-24 g-os tűvel történő átszúrása után (steril technikával, a fedő fejbőr steril előkészítése után), majd ezt követően. 0,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal.

Az egyes tartályok/katéterek oltásra való alkalmasságának meghatározását a PI minden adagolás előtt elvégzi, és tartalmazza az egyes katéterek ismert átjárhatósági állapotát, a katéter hegyének helyét és a fent leírt elhelyezési irányelvek betartásának mértékét; 3) az M032-vel kapcsolatos neurotoxicitás és/vagy gyulladás miatti aggályok egy adott tartály/katétercsúcs területén; és 4) egyéb katéterek rendelkezésre állása az oltáshoz. Azokat a katétereket, amelyek tartálya(i) szorosan összefüggenek a fedő fejbőr fertőzéseivel/gyulladásaival, nem fecskendezik be. Minden katétert óvatosan leszívnak a Rickhamhez való hozzáférés után, de az M032 beoltás előtt; azokat a katétereket, amelyekből a CSF leszívható, nem oltják be, hogy elkerüljék a CSF-térbe való beoltást. A közvetlenül az értékelés előtt kapott MRI-t (lásd az ütemtervet alább) a fenti döntéshozatal segítésére használjuk fel. Ha bármilyen kérdés merül fel a tartály/katéter alkalmasságával kapcsolatban, a PI belátása szerint további CT vagy MRI kérhető az oltás előtt.

A kombinált pembrolizumab- és M032-kezelést minden dózisszinten háromhetes időközönként meg kell ismételni összesen legfeljebb három cikluson keresztül, vagy addig, amíg elfogadhatatlan toxicitás vagy tumor progresszió lép fel. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre, a próbaidőszak lejárta után további adagolást lehet fontolóra venni.

Az első két kezelt beteg esetében nincs szükség várakozási időre a beiratkozások között. Ha a kettő közül az egyiknél toxicitás alakul ki, a harmadik és az azt követő (legfeljebb hat) ezen a szinten lévő beteget csak az M032 kezdeti adagja után hét héttel, és a pembrolizumab és M032 első kombinált adagja után három héttel kell besorolni. az első két betegnél és az azt követő összes betegnél, hogy megfelelő idő álljon rendelkezésre a lehetséges dóziskorlátozó toxicitások kialakulásához minden egyes kezelt betegnél, mielőtt a következő beteget ezen a szinten kezelnék.

A betegeket minden egyes adag Pembrolizumab kezelésnek vetik alá, majd ezt követően; i Ha egy toxicitás lép fel egy adott dózisszinten, akkor ez a kohorsz 6 betegre nő. Ha 2 vagy több toxicitás fordul elő a vizsgált dózisszinten, akkor a DSMB jóváhagyásával a dózist egy naplóval csökkentik, és egy új kohorszot vesznek fel hasonló szabályokkal ezen a szinten. Ha 2 vagy több toxicitás lép fel a csökkentett dózisszint mellett, akkor a DSMB-vel konzultálni kell annak eldöntése érdekében, hogy kell-e leállítási szabályt alkalmazni, vagy meg kell fontolni a további dóziscsökkentést. A kutatók mindössze négy betegre számítanak (kezdetben kettő vagy több DLT-vel), és 12-vel (minden dózisszinten csak egy DLT-vel). Az M032-vel és a pembrolizumabbal kapcsolatos tapasztalatok alapján azonban a kutatók arra számítanak, hogy ez a kombináció nem okoz semmilyen dóziskorlátozó toxicitást (DLT).

I. fázis/II. kohorsz: Miután megállapították az M032 biztonságosságát és tolerálhatóságát pembrolizumabbal együtt visszatérő rosszindulatú gliomában (MG) szenvedő betegeknél, a vizsgálat azonnal átmegy a pembrolizumab és M032 újonnan diagnosztizált betegeken végzett II. fázisú II. MG. Azoknak a betegeknek, akiket korábban nem kezeltek, de MRI-vizsgálat alapján magas fokú gliomára gyanakodtak, és jogosultak koponya-eltávolításra és reszekcióra, felajánljuk, hogy részt vegyenek ebben a két-kohorszos vizsgálatban. Ahogy az I. fázis I. kohorszában, az I. fázisban/II. kohorszban is, a beleegyező alanyok biztonságos teljes reszekciót végeznek, legfeljebb négy Rickham-katétert ültetnek be a peritumorális agyba, és M032-t fecskendeznek be a reszekciós üreg falába a fent leírtak szerint.

A betegeket kezdetben az M032 összdózisával kezelik a koponyavágás idején, a fenti I. kohorszban meghatározottak szerint. Ezután standard frakcionált sugárzással és temozolomiddal kezelik őket a kezelőorvos által meghatározottak szerint. A negyedik héttől kezdve a betegek ugyanazon a napon, majd ezt követően háromhetente kezelésen esnek át 200 mg pembrolizumab intravénás infúziójával (az adagolás részleteit lásd az 5.2.1 pontban) és intratumorális M032-vel (a behelyezett Rickham-katétereken keresztül) a tumorüreg perifériáján – magában a tumorüregben hagyott katétert nem M032 oltásra, hanem csak a CSF-hez való hozzáférésre használjuk. Ezután a betegek kezelésen esnek át az adott dózisszinthez tartozó M032 számított összdózisával, legfeljebb négy alikvot részre osztva, az oltásra rendelkezésre álló katéterek számától függően. Minden aliquot teljes térfogata 1 ml, 0,5 ml M032-ből áll, és 2 perc alatt kell beadni az egyes tartályok 22-24 g-os tűvel történő átszúrása után (steril technikával, a ráfekvő fejbőr steril előkészítése után) .

Az egyes tartályok/katéterek oltásra való alkalmasságának meghatározását a PI minden adagolás előtt elvégzi, és tartalmazza az egyes katéterek ismert átjárhatósági állapotát, a katéter hegyének helyét és a fent leírt elhelyezési irányelvek betartásának mértékét; 3) az M032-vel kapcsolatos neurotoxicitás és/vagy gyulladás miatti aggályok egy adott tartály/katétercsúcs területén; és 4) egyéb katéterek rendelkezésre állása az oltáshoz. Azokat a katétereket, amelyek tartálya(i) szorosan összefüggenek a fedő fejbőr fertőzéseivel/gyulladásaival, nem fecskendezik be. Minden katétert óvatosan leszívnak a Rickhamhez való hozzáférés után, de az M032 beoltás előtt; azokat a katétereket, amelyekből a CSF leszívható, nem oltják be, hogy elkerüljék a CSF-térbe való beoltást. A közvetlenül az értékelés előtt kapott MRI-t (lásd az ütemtervet alább) a fenti döntéshozatal segítésére használjuk fel. Ha bármilyen kérdés merül fel a tartály/katéter alkalmasságával kapcsolatban, a PI belátása szerint további CT vagy MRI kérhető az oltás előtt.

A kombinált pembrolizumab- és M032-kezelést minden dózisszinten háromhetes időközönként meg kell ismételni összesen legfeljebb három cikluson keresztül, vagy addig, amíg elfogadhatatlan toxicitás vagy tumor progresszió lép fel. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre, a próbaidőszak lejárta után további adagolást lehet fontolóra venni.

Az első két kezelt beteg esetében nincs szükség várakozási időre a beiratkozások között. Ha a kettő közül az egyiknél toxicitás alakul ki, a harmadik és az azt követő (legfeljebb hat) ezen a szinten lévő beteget csak az M032 kezdeti adagja után hét héttel, és a pembrolizumab és M032 első kombinált adagja után három héttel kell besorolni. az első két betegnél és az azt követő összes betegnél, hogy megfelelő idő álljon rendelkezésre a lehetséges dóziskorlátozó toxicitások kialakulásához minden egyes kezelt betegnél, mielőtt a következő beteget ezen a szinten kezelnék.

A betegeket minden egyes adag Pembrolizumab kezelésnek vetik alá, majd ezt követően; i Ha egy toxicitás lép fel egy adott dózisszinten, akkor ez a kohorsz 6 betegre nő. Ha 2 vagy több toxicitás fordul elő a vizsgált dózisszinten, akkor a DSMB jóváhagyásával a dózist egy naplóval csökkentik, és egy új kohorszot vesznek fel hasonló szabályokkal ezen a szinten. Ha 2 vagy több toxicitás lép fel a deeszkalált dózisszinten, akkor a DSMB-vel konzultálni kell annak eldöntése érdekében, hogy kell-e leállítási szabályt alkalmazni, vagy meg kell fontolni a további dóziscsökkentést. A kutatók mindössze négy betegre számítanak (kezdetben kettő vagy több DLT-vel), és 12-vel (minden dózisszinten csak egy DLT-vel). Az M032-vel és a pembrolizumabbal kapcsolatos tapasztalatok alapján azonban a kutatók arra számítanak, hogy ez a kombináció nem okoz dóziskorlátozó toxicitást (DLT).

II. fázis: Miután megállapították az M032 biztonságosságát és tolerálhatóságát pembrolizumabbal együtt újonnan diagnosztizált MG-ben szenvedő betegeknél, a vizsgálat azonnal átmegy a pembrolizumab és az M032 II. fázisú vizsgálatába újonnan diagnosztizált MG-ben szenvedő betegeknél. Azoknak a betegeknek, akiket korábban nem kezeltek, de MRI-vizsgálat alapján magas fokú gliomára gyanakodtak, és jogosultak koponya-eltávolításra és reszekcióra, felajánljuk, hogy részt vegyenek ebben a két-kohorszos vizsgálatban. Az I. fázistól eltérően a betegek legfeljebb egy évig jogosultak pembrolizumab és M032 kezelésre 3 hetente. A II. fázis tervezése a Simon kétlépcsős optimális vizsgálati tervet fogja alkalmazni. Ez egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat lesz az M032+ pembrolizumabról és a 12 hónapos és 24 hónapos teljes túlélésről, valamint a 6 hónapos progressziómentes túlélési arányról (PFS-6) az elsődleges végpontokról. Az első szakaszban 6 beteg halmozódik fel. Az adatok érlelődnek, és közbenső elemzést végeznek. Ebben az időszakban további tantárgyak gyűlhetnek össze. Ha a kezdeti 6 betegnél 2 vagy kevesebb válasz jelentkezik, a vizsgálat további halmozódása leállítható. Ellenkező esetben 10 további beteg gyűlik össze, összesen 16 beteg. A nullhipotézist el kell utasítani, ha 16 betegnél 11 vagy több válasz észlelhető. Ez a kialakítás 0,05 I. típusú hibaarányt és 80%-os teljesítményt eredményez, ha a PFS-6 75%. Az értékelhetetlen tárgyak 25%-ának lehetővé tétele érdekében maximum 22 tárgyat kell beíratni.