Studie van Pembrolizumab en M032 (NSC 733972)

Fase I/Cohort I:

Voor het Fase I-gedeelte van deze studie, patiënten van wie de kwaadaardige gliomen terugkeren na een initiële chirurgische resectie, standaardbehandeling radiotherapie (60Gy) en standaardbehandeling temozolomidechemotherapie en die in aanmerking komen voor, en baat zouden hebben bij, een chirurgische debulking. Patiënten van wie de tumoren niet-gemethyleerde MGMT-promotors hebben die de radiotherapie hebben voltooid, komen ook in aanmerking, ongeacht of ze temozolomide hebben gekregen of niet, aangezien sommige centra bij deze patiënten geen temozolomide gebruiken. M032 zal aanvankelijk direct in het tumorbed worden toegediend op het moment van craniotomie en onmiddellijk na resectie van de tumor. Patiënten zullen aanvankelijk worden behandeld met een totale dosis van 1 x 106 pfu M032 en vervolgens met elke dosis Pembrolizumab. Als er één toxiciteit optreedt bij een bepaald dosisniveau, wordt dat cohort verhoogd tot zes patiënten. Als er twee of meer toxiciteiten optreden bij het dosisniveau van 1 x 106 pfu, wordt een nieuw cohort ingeschreven bij 1 x 105 pfu, met dezelfde aanpak. Als er twee of meer toxiciteiten optreden bij het dosisniveau van 1 x 105 pfu, dan zal de Data Safety and Monitoring Board (DSMB) worden geraadpleegd om te bepalen of een stopregel moet worden toegepast of dat de-escalatie van de dosis naar 1 x 104 pfu moet worden overwogen. beschouwd. De hoogste veilige dosis wordt beschouwd als de startdosis voor

Fase I/Cohort II. Details van toediening van de initiële dosis van M032. Patiënten moeten in aanmerking komen voor een resectie van het versterkende deel van de recidiverende tumor; ze ondergaan een craniotomie, met extra boorgaten indien nodig, en vervolgens stereotactische plaatsing van maximaal 4 infuuskatheters. Geplande locaties van de kathetertip omvatten: a) > 2,5 cm van een corticaal oppervlak; b) > 1 cm van een ependymaal oppervlak of de rand van de geplande resectieholte; en c) indien mogelijk > 0,5 cm van een sulcus. Dit minimaliseert het verlies van dosis in de subarachnoïdale of intraventriculaire ruimte tijdens volgende M032-inoculaties.

Pas nadat de katheters met succes zijn geplaatst (met Rickham-reservoirs die worden gebruikt om katheters af te sluiten en ze op hun plaats te houden voor de rest van de operatie), zullen patiënten resectie van het versterkende deel van de tumor ondergaan. Na de resectie maar voorafgaand aan durale sluiting wordt M032 toegediend als er tijdens de resectie geen ventriculaire invoer heeft plaatsgevonden. M032 zal worden toegediend door middel van meerdere injecties uit de vrije hand in het gereseceerde tumorbed, waarbij op elke plaats ongeveer gelijke volumes worden gebruikt (in totaal 6 ml). Elke inoculatie wordt ongeveer 1 cm uit elkaar toegediend en gedurende 1 minuut en op een diepte van 1 cm in het gereseceerde tumorbed afgeleverd (28G, 1/2-inch naald gemonteerd op een 1-cc tuberculinespuit), waar mogelijk. Injecties zullen worden geplaatst met zorgvuldige vermijding van penetratie van het ventriculaire systeem of enige significante vasculaire structuren, en een van de reeds geplaatste katheters. Intraoperatieve echografie zal indien nodig worden gebruikt om posities van te vermijden structuren of katheters te bepalen. Na elke inenting blijft de naald maximaal twee minuten op zijn plaats voordat hij wordt verwijderd en na verwijdering wordt de ingangsplaats bedekt met een hemostatisch middel. Beide maatregelen zouden de reflux van inoculum terug in de tumorholte moeten minimaliseren. Voordat de dura wordt gesloten, wordt een vijfde katheter op zijn plaats gelaten en vervolgens verankerd met een Rickham in de resectieholte van de tumor om latere toegang voor CSF-verzameling mogelijk te maken. Deze Rickham zal niet worden gebruikt voor M032-toediening. De chirurgische procedure wordt dan op de gebruikelijke manier voltooid. Als tijdens de operatie ventriculaire ingang heeft plaatsgevonden, wordt intraoperatief geen M032 toegediend. In plaats daarvan wordt op dag 1 een postoperatieve CT-scan gemaakt en wordt de initiële M032-dosis toegediend zoals hieronder beschreven, waarbij alle katheters worden gebruikt waarvan wordt aangenomen dat ze goed naast de tumorholte zijn geplaatst zonder de beperkingen van de uitsluitingscriteria te schenden.

Pembrolizumab-behandeling en daaropvolgende behandelingen van M032. Vanaf week vier zullen patiënten op dezelfde dag, en daarna om de drie weken, een behandeling ondergaan met een intraveneus infuus van 200 mg pembrolizumab (voor details over de dosering, zie rubriek 5.2.1). Er zullen in totaal 3 gecombineerde doses Pembrolizumab en M032 worden gegeven. Patiënten ondergaan dan een behandeling met inoculatie van de berekende totale dosis M032 als volgt: elke totale dosis (1 x 105 pfu voor dosisniveau één, 1 x 106 pfu voor dosisniveau twee) direct in het resterende tumorbed op het moment van craniotomie en onmiddellijk na resectie voor een bepaald dosisniveau zal worden verdeeld in maximaal vier aliquots, afhankelijk van het aantal katheters dat beschikbaar is voor inoculatie. Elk aliquot heeft een totaal volume van 1 ml, bestaande uit 0,5 ml M032 en wordt geïnfundeerd gedurende twee minuten na doorprikken van elk afzonderlijk reservoir met een naald van 22-24 g (met behulp van steriele technieken, na steriele voorbereiding van de bovenliggende hoofdhuid), gevolgd door met 0,5 ml conserveermiddelvrije zoutoplossing.

Bepaling van de geschiktheid van elk reservoir/katheter voor inoculatie zal worden gemaakt door de PI vóór elke dosering en zal de bekende doorgankelijkheidstatus van elke katheter, de locatie van de kathetertip en de mate van naleving van de hierboven beschreven plaatsingsrichtlijnen omvatten; 3) bezorgdheid over geassocieerde neurotoxiciteit gerelateerd aan M032 en/of ontsteking in het gebied van een bepaald reservoir/kathetertip; en 4) beschikbaarheid van andere katheters voor inenting. Katheters waarvan het reservoir(s) nauw verband houden met bovenliggende hoofdhuidinfecties/-ontstekingen worden niet geïnjecteerd. Elke katheter wordt voorzichtig opgezogen nadat toegang is verkregen tot de Rickham, maar voorafgaand aan M032-inoculatie; katheters waaruit CSF kan worden opgezogen, worden niet geïnoculeerd om inoculatie in de CSF-ruimte te voorkomen. De MRI die onmiddellijk voorafgaand aan de beoordeling is verkregen (zie schema hieronder) zal worden gebruikt om de bovenstaande besluitvorming te ondersteunen. Als er enige twijfel bestaat over de geschiktheid van het reservoir/de katheter, kan naar goeddunken van de PI voorafgaand aan de inoculatie een aanvullende CT of MRI worden verkregen.

Gecombineerde Pembrolizumab- en M032-behandelingen op elk dosisniveau worden herhaald met tussenpozen van drie weken gedurende maximaal drie cycli in totaal, of totdat onaanvaardbare toxiciteit of tumorprogressie optreedt. Patiënten die op de behandeling reageren, kunnen in aanmerking komen voor aanvullende dosering nadat de proefperiode is afgelopen.

Voor de eerste twee behandelde patiënten is er geen wachttijd tussen de inschrijvingen. Als een van de twee een toxiciteit zou ontwikkelen, zullen de derde en volgende (maximaal zes) patiënten op dat niveau niet worden opgenomen tot zeven weken na de initiële dosis van M032 en drie weken na de eerste gecombineerde dosis van Pembrolizumab en M032. voor de eerste twee patiënten en elke patiënt daarna, om voldoende tijd te laten voor het ontwikkelen van mogelijke dosisbeperkende toxiciteiten bij elke behandelde patiënt voordat de volgende patiënt op dat niveau wordt behandeld.

Patiënten ondergaan en vervolgens met elke dosis Pembrolizumab; i Als er één toxiciteit optreedt bij een bepaald dosisniveau, wordt dat cohort verhoogd tot 6 patiënten. Als er 2 of meer toxiciteiten optreden op het geteste dosisniveau, wordt de dosis met goedkeuring van de DSMB met één log gedeëscaleerd en wordt een nieuw cohort ingeschreven met vergelijkbare regels op dat niveau. Als er 2 of meer toxiciteiten optreden op het gedeëscaleerde dosisniveau, wordt de DSMB geraadpleegd om te bepalen of een stopregel moet worden toegepast of dat verdere deëscalering van de dosis moet worden overwogen. De onderzoekers verwachten niet meer dan vier patiënten (aanvankelijk twee of meer DLT's) en wel 12 (slechts één DLT voor elk dosisniveau). Op basis van ervaring met M032 en Pembrolizumab verwachten de onderzoekers echter dat deze combinatie geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zal veroorzaken.

Fase I/Cohort II: Na vaststelling van de veiligheid en verdraagbaarheid van M032 in combinatie met Pembrolizumab bij patiënten met recidiverend Maligne Glioom (MG), zal de studie onmiddellijk overgaan in een Fase I Cohort II-studie van Pembrolizumab en M032 bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde MG. Patiënten die nog niet eerder zijn behandeld, maar op basis van MRI worden verdacht van een hooggradig glioom en die in aanmerking komen voor craniotomie en resectie, wordt deelname aan deze studie met twee cohorten aangeboden. Net als in Fase I Cohort I, zullen voor Fase I/Cohort II, goedgekeurde proefpersonen een veilige totale resectie ondergaan, implantatie van maximaal vier Rickham-katheters in de peritumorale hersenen en M032 geïnjecteerd in de wand van de resectieholte zoals hierboven beschreven.

Patiënten zullen aanvankelijk worden behandeld met een totale dosis M032 op het moment van craniotomie, zoals bepaald in cohort I hierboven. Ze zullen dan een behandeling ondergaan met standaard gefractioneerde bestraling en temozolomide zoals bepaald door de behandelend arts. Vanaf week vier zullen patiënten op dezelfde dag, en daarna om de drie weken, een behandeling ondergaan met intraveneuze infusie van 200 mg pembrolizumab (voor details over de dosering, zie rubriek 5.2.1) en intratumorale M032 (via de geplaatste Rickham-katheters). aan de rand van de tumorholte - de katheter die in de tumorholte zelf is achtergebleven, zal niet worden gebruikt voor M032-inoculatie, maar alleen om toegang te krijgen tot CSF). Patiënten ondergaan dan een behandeling met inenting van de berekende totale dosis M032 voor dat dosisniveau, verdeeld in maximaal vier aliquots, afhankelijk van het aantal katheters dat beschikbaar is voor inenting. Elk aliquot heeft een totaal volume van 1 ml, bestaande uit 0,5 ml M032 en wordt geïnfundeerd gedurende 2 minuten na punctie van elk afzonderlijk reservoir met een naald van 22-24 g (met behulp van steriele technieken, na steriele voorbereiding van de overliggende hoofdhuid). .

Bepaling van de geschiktheid van elk reservoir/katheter voor inoculatie zal worden gemaakt door de PI vóór elke dosering en zal de bekende doorgankelijkheidstatus van elke katheter, de locatie van de kathetertip en de mate van naleving van de hierboven beschreven plaatsingsrichtlijnen omvatten; 3) bezorgdheid over geassocieerde neurotoxiciteit gerelateerd aan M032 en/of ontsteking in het gebied van een bepaald reservoir/kathetertip; en 4) beschikbaarheid van andere katheters voor inenting. Katheters waarvan het reservoir(s) nauw verband houden met bovenliggende hoofdhuidinfecties/-ontstekingen worden niet geïnjecteerd. Elke katheter wordt voorzichtig opgezogen nadat toegang is verkregen tot de Rickham, maar voorafgaand aan M032-inoculatie; katheters waaruit CSF kan worden opgezogen, worden niet geïnoculeerd om inoculatie in de CSF-ruimte te voorkomen. De MRI die onmiddellijk voorafgaand aan de beoordeling is verkregen (zie schema hieronder) zal worden gebruikt om de bovenstaande besluitvorming te ondersteunen. Als er enige twijfel bestaat over de geschiktheid van het reservoir/de katheter, kan naar goeddunken van de PI voorafgaand aan de inoculatie een aanvullende CT of MRI worden verkregen.

Gecombineerde Pembrolizumab- en M032-behandelingen op elk dosisniveau worden herhaald met tussenpozen van drie weken gedurende maximaal drie cycli in totaal, of totdat onaanvaardbare toxiciteit of tumorprogressie optreedt. Patiënten die op de behandeling reageren, kunnen in aanmerking komen voor aanvullende dosering nadat de proefperiode is afgelopen.

Voor de eerste twee behandelde patiënten is er geen wachttijd tussen de inschrijvingen. Als een van de twee een toxiciteit zou ontwikkelen, zullen de derde en volgende (maximaal zes) patiënten op dat niveau niet worden opgenomen tot zeven weken na de initiële dosis van M032 en drie weken na de eerste gecombineerde dosis van Pembrolizumab en M032. voor de eerste twee patiënten en elke patiënt daarna, om voldoende tijd te laten voor het ontwikkelen van mogelijke dosisbeperkende toxiciteiten bij elke behandelde patiënt voordat de volgende patiënt op dat niveau wordt behandeld.

Patiënten ondergaan en vervolgens met elke dosis Pembrolizumab; i Als er één toxiciteit optreedt bij een bepaald dosisniveau, wordt dat cohort verhoogd tot 6 patiënten. Als er 2 of meer toxiciteiten optreden op het geteste dosisniveau, wordt de dosis met goedkeuring van de DSMB met één log gedeëscaleerd en wordt een nieuw cohort ingeschreven met vergelijkbare regels op dat niveau. Als er 2 of meer toxiciteiten optreden bij het gedeëscaleerde dosisniveau, wordt de DSMB geraadpleegd om te bepalen of een stopregel moet worden toegepast of dat verdere deëscalering van de dosis moet worden overwogen. De onderzoekers verwachten niet meer dan vier patiënten (aanvankelijk twee of meer DLT's) en wel 12 (slechts één DLT voor elk dosisniveau). Op basis van ervaring met M032 en Pembrolizumab verwachten de onderzoekers echter dat deze combinatie geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zal veroorzaken.

Fase II: Na vaststelling van de veiligheid en verdraagbaarheid van M032 in combinatie met Pembrolizumab bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde MG, zal de studie onmiddellijk overgaan in een Fase II-studie van Pembrolizumab en M032 bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde MG. Patiënten die nog niet eerder zijn behandeld, maar op basis van MRI worden verdacht van een hooggradig glioom en die in aanmerking komen voor craniotomie en resectie, wordt deelname aan deze studie met twee cohorten aangeboden. In tegenstelling tot fase I komen patiënten in aanmerking voor Pembrolizumab en M032 om de 3 weken gedurende maximaal één jaar. Het Fase II-ontwerp zal gebruik maken van het Simon tweetraps optimale studieontwerp. Het wordt een eenarmige open-label studie van M032+ pembrolizumab en de primaire eindpunten van algehele overleving na 12 maanden en 24 maanden, en progressievrije overleving na 6 maanden (PFS-6). In de eerste fase worden 6 patiënten opgebouwd. Data krijgen de gelegenheid om te rijpen en er vindt op dat moment een tussentijdse analyse plaats. Gedurende deze periode kunnen extra vakken worden opgebouwd. Als er 2 of minder reacties zijn bij de eerste 6 patiënten, kan verdere opbouw naar het onderzoek worden stopgezet. Anders komen er 10 extra patiënten bij voor een totaal van 16. De nulhypothese wordt verworpen als 11 of meer reacties worden waargenomen bij 16 patiënten. Dit ontwerp levert een type I-foutpercentage op van 0,05 en een vermogen van 80% wanneer de PFS-6 75% is. Om rekening te houden met 25% niet-evalueerbare vakken, worden maximaal 22 vakken ingeschreven.