Studie zu Pembrolizumab und M032 (NSC 733972)

Phase I/Kohorte I:

Für den Phase-I-Teil dieser Studie werden Patienten ausgewählt, deren maligne Gliome nach einer anfänglichen chirurgischen Resektion, einer Standard-Strahlentherapie (60 Gy) und einer Standard-Temozolomid-Chemotherapie erneut auftreten und die für eine chirurgische Volumenreduzierung in Frage kommen und davon profitieren würden. Patienten, deren Tumore unmethylierte MGMT-Promotoren aufweisen und die eine Strahlentherapie abgeschlossen haben, kommen ebenfalls in Frage, unabhängig davon, ob sie Temozolomid erhalten haben oder nicht, da einige Zentren bei diesen Patienten kein Temozolomid anwenden. M032 wird zunächst zum Zeitpunkt der Kraniotomie und unmittelbar nach der Resektion des Tumors direkt in das Tumorbett verabreicht. Die Patienten werden zunächst mit einer Gesamtdosis von 1 x 106 pfu M032 und anschließend mit jeder Dosis Pembrolizumab behandelt. Wenn bei einer bestimmten Dosis eine Toxizität auftritt, wird diese Kohorte auf sechs Patienten erhöht. Wenn bei der Dosis von 1 x 106 pfu zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird eine neue Kohorte mit 1 x 105 pfu unter Verwendung des gleichen Ansatzes aufgenommen. Wenn bei der Dosisstufe 1 x 105 pfu zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird das Data Safety and Monitoring Board (DSMB) konsultiert, um zu entscheiden, ob eine Stoppregel in Kraft gesetzt oder eine Dosisdeeskalation auf 1 x 104 pfu in Betracht gezogen werden sollte berücksichtigt. Die höchste sichere Dosis wird als Anfangsdosis betrachtet

Phase I/Kohorte II. Einzelheiten zur anfänglichen Verabreichung der M032-Dosis. Die Patienten müssen Kandidaten für eine Resektion des sich verstärkenden Teils des rezidivierenden Tumors sein; Sie werden einer Kraniotomie unterzogen, bei Bedarf mit zusätzlichen Bohrlöchern, und anschließend werden bis zu 4 Infusionskatheter stereotaktisch platziert. Zu den geplanten Katheterspitzenpositionen gehören: a) > 2,5 cm von einer kortikalen Oberfläche entfernt; b) > 1 cm von einer Ependymoberfläche oder dem Rand der geplanten Resektionshöhle entfernt; und c) wenn möglich > 0,5 cm von einem Sulcus entfernt. Dadurch wird der Dosisverlust in den Subarachnoidalraum oder den intraventrikulären Raum bei nachfolgenden M032-Inokulationen minimiert.

Erst nachdem die Katheter erfolgreich platziert wurden (wobei Rickham-Reservoirs verwendet werden, um die Katheter zu verschließen und sie für den Rest der Operation an Ort und Stelle zu halten), wird bei den Patienten der sich vergrößernde Teil des Tumors reseziert. Nach der Resektion, aber vor dem Duraverschluss wird M032 verabreicht, wenn während der Resektion kein ventrikulärer Eintritt erfolgt ist. M032 wird durch mehrere Freihandinjektionen in das resezierte Tumorbett verabreicht, wobei an jeder Stelle ungefähr gleiche Volumina verwendet werden (insgesamt 6 ml). Jede Impfung wird im Abstand von ca. 1 cm verabreicht und über 1 Minute und in einer Tiefe von 1 cm in das resezierte Tumorbett abgegeben (28G, 1/2-Zoll-Nadel, befestigt an einer 1-cm³-Tuberkulinspritze), sofern möglich. Die Injektionen werden unter sorgfältiger Vermeidung einer Penetration des Ventrikelsystems oder wichtiger Gefäßstrukturen sowie bereits platzierter Katheter platziert. Bei Bedarf wird intraoperativer Ultraschall eingesetzt, um die Positionen von zu vermeidenden Strukturen oder Kathetern zu definieren. Nach jeder Impfung bleibt die Nadel bis zu zwei Minuten an Ort und Stelle, bevor sie entfernt wird. Nach dem Entfernen wird die Eintrittsstelle mit einem blutstillenden Mittel bedeckt. Beide Maßnahmen sollten den Rückfluss des Inokulums zurück in die Tumorhöhle minimieren. Vor dem Schließen der Dura wird ein fünfter Katheter an Ort und Stelle belassen und dann mit einem Rickham-Katheter in der Tumorresektionshöhle verankert, um späteren Zugang zur Liquorsammlung zu ermöglichen. Dieser Rickham wird nicht für die Verabreichung von M032 verwendet. Der chirurgische Eingriff wird dann wie gewohnt durchgeführt. Wenn während der Operation ein ventrikulärer Eintritt erfolgt ist, wird intraoperativ kein M032 verabreicht. Stattdessen wird am ersten Tag ein postoperativer CT-Scan durchgeführt und die anfängliche M032-Dosis wird wie unten beschrieben verabreicht, wobei alle Katheter verwendet werden, die als angemessen neben der Tumorhöhle positioniert gelten, ohne die Einschränkungen der Ausschlusskriterien zu verletzen.

Pembrolizumab-Behandlung und Folgebehandlungen von M032. Ab der vierten Woche werden die Patienten am selben Tag und danach alle drei Wochen mit einer intravenösen Infusion von 200 mg Pembrolizumab behandelt (Einzelheiten zur Dosierung finden Sie in Abschnitt 5.2.1). Insgesamt werden 3 kombinierte Dosen von Pembrolizumab und M032 verabreicht. Anschließend werden die Patienten einer Behandlung mit Inokulation der berechneten Gesamtdosis von M032 wie folgt unterzogen: Jede Gesamtdosis (1 x 105 pfu für Dosisstufe eins, 1 x 106 pfu für Dosisstufe zwei) direkt in das verbleibende Tumorbett zum Zeitpunkt der Kraniotomie und unmittelbar nach der Resektion für eine bestimmte Dosisstufe werden sie in bis zu vier Aliquots aufgeteilt, abhängig von der Anzahl der für die Inokulation verfügbaren Katheter. Jedes Aliquot hat ein Gesamtvolumen von 1 ml, bestehend aus 0,5 ml M032, und wird über zwei Minuten nach der Punktion jedes einzelnen Reservoirs mit einer 22-24-g-Nadel (unter Verwendung steriler Techniken und nach steriler Vorbereitung der darüber liegenden Kopfhaut) infundiert um 0,5 ml konservierungsmittelfreie Kochsalzlösung.

Die Feststellung der Eignung jedes Reservoirs/Katheters für die Inokulation erfolgt durch den PI vor jeder Dosierung und umfasst den bekannten Durchgängigkeitsstatus jedes Katheters, die Position der Katheterspitze und den Grad der Einhaltung der oben beschriebenen Platzierungsrichtlinien. 3) Bedenken hinsichtlich einer damit verbundenen Neurotoxizität im Zusammenhang mit M032 und/oder einer Entzündung im Bereich eines bestimmten Reservoirs/einer bestimmten Katheterspitze; und 4) Verfügbarkeit anderer Katheter zur Impfung. Katheter, deren Reservoir(s) in engem Zusammenhang mit darüberliegenden Infektionen/Entzündungen der Kopfhaut stehen, werden nicht injiziert. Jeder Katheter wird vorsichtig abgesaugt, nachdem auf den Rickham zugegriffen wurde, aber vor der M032-Inokulation; Katheter, aus denen Liquor abgesaugt werden kann, werden nicht geimpft, um eine Inokulation in den Liquorraum zu vermeiden. Das MRT, das unmittelbar vor der Beurteilung erstellt wurde (siehe Zeitplan unten), wird als Grundlage für die oben genannte Entscheidungsfindung verwendet. Wenn Fragen zur Eignung des Reservoirs/Katheters bestehen, kann nach Ermessen des PI vor der Inokulation ein zusätzliches CT oder MRT durchgeführt werden.

Kombinierte Pembrolizumab- und M032-Behandlungen in jeder Dosisstufe werden in dreiwöchigen Abständen für insgesamt bis zu drei Zyklen wiederholt oder bis eine inakzeptable Toxizität oder Tumorprogression auftritt. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, können nach Abschluss der Versuchsperiode für eine zusätzliche Dosierung in Betracht gezogen werden.

Für die ersten beiden behandelten Patienten ist keine Wartezeit zwischen den Einschreibungen erforderlich. Sollte einer der beiden eine Toxizität entwickeln, werden der dritte und weitere (bis zu sechs) Patienten dieser Stufe erst sieben Wochen nach der Anfangsdosis von M032 und drei Wochen nach der ersten kombinierten Dosis von Pembrolizumab und M032 aufgenommen für die ersten beiden Patienten und jeden weiteren Patienten, um ausreichend Zeit für die Entwicklung potenzieller dosislimitierender Toxizitäten bei jedem behandelten Patienten zu lassen, bevor der nächste Patient in dieser Menge behandelt wird.

Die Patienten werden anschließend mit jeder Dosis Pembrolizumab behandelt; i Wenn bei einer bestimmten Dosis eine Toxizität auftritt, wird diese Kohorte auf 6 Patienten erhöht. Wenn bei der getesteten Dosisstufe zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird die Dosis mit Genehmigung des DSMB um einen Log deeskaliert und eine neue Kohorte mit ähnlichen Regeln auf dieser Stufe aufgenommen. Wenn bei der herabgesetzten Dosis zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird das DSMB konsultiert, um zu entscheiden, ob eine Stoppregel angewendet werden sollte oder ob eine weitere Dosisherabsetzung in Betracht gezogen werden sollte. Die Forscher rechnen mit nur vier Patienten (die anfänglich zwei oder mehr DLTs erhielten) und bis zu 12 (nur ein DLT bei jeder Dosisstufe). Aufgrund der Erfahrungen mit M032 und Pembrolizumab gehen die Forscher jedoch davon aus, dass diese Kombination keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) hervorruft.

Phase I/Kohorte II: Nachdem die Sicherheit und Verträglichkeit von M032 in Verbindung mit Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom (MG) nachgewiesen wurde, wird die Studie sofort in eine Phase-I-Kohorten-II-Studie mit Pembrolizumab und M032 bei Patienten mit neu diagnostiziertem Gliom übergehen MG. Patienten, die zuvor unbehandelt sind, bei denen jedoch laut MRT der Verdacht auf ein hochgradiges Gliom besteht und die für eine Kraniotomie und Resektion in Frage kommen, wird die Teilnahme an dieser Zwei-Kohorten-Studie angeboten. Wie in der Phase-I-Kohorte I erhalten die eingewilligten Probanden auch in der Phase I/Kohorte II eine sichere Bruttototalresektion, die Implantation von bis zu vier Rickham-Kathetern im peritumoralen Gehirn und die Injektion von M032 in die Wand der Resektionshöhle, wie oben beschrieben.

Die Patienten werden zunächst zum Zeitpunkt der Kraniotomie mit einer Gesamtdosis M032 behandelt, wie oben in Kohorte I festgelegt. Anschließend werden sie einer Behandlung mit fraktionierter Standardbestrahlung und Temozolomid unterzogen, wie vom behandelnden Arzt festgelegt. Ab der vierten Woche werden die Patienten am selben Tag und danach alle drei Wochen mit einer intravenösen Infusion von 200 mg Pembrolizumab (Einzelheiten zur Dosierung siehe Abschnitt 5.2.1) und intratumoralem M032 (über die platzierten Rickham-Katheter) behandelt an der Peripherie der Tumorhöhle – der in der Tumorhöhle selbst verbleibende Katheter wird nicht für die M032-Inokulation, sondern nur für den Zugang zum Liquor verwendet). Anschließend werden die Patienten einer Behandlung mit Inokulation der berechneten Gesamtdosis von M032 für diese Dosisstufe unterzogen, aufgeteilt in bis zu vier Aliquots, abhängig von der Anzahl der für die Inokulation verfügbaren Katheter. Jedes Aliquot hat ein Gesamtvolumen von 1 ml, bestehend aus 0,5 ml M032, und wird über 2 Minuten nach der Punktion jedes einzelnen Reservoirs mit einer 22-24-g-Nadel infundiert (unter Verwendung steriler Techniken und nach steriler Vorbereitung der darüber liegenden Kopfhaut). .

Die Feststellung der Eignung jedes Reservoirs/Katheters für die Inokulation erfolgt durch den PI vor jeder Dosierung und umfasst den bekannten Durchgängigkeitsstatus jedes Katheters, die Position der Katheterspitze und den Grad der Einhaltung der oben beschriebenen Platzierungsrichtlinien. 3) Bedenken hinsichtlich einer damit verbundenen Neurotoxizität im Zusammenhang mit M032 und/oder einer Entzündung im Bereich eines bestimmten Reservoirs/einer bestimmten Katheterspitze; und 4) Verfügbarkeit anderer Katheter zur Impfung. Katheter, deren Reservoir(s) in engem Zusammenhang mit darüberliegenden Infektionen/Entzündungen der Kopfhaut stehen, werden nicht injiziert. Jeder Katheter wird vorsichtig abgesaugt, nachdem auf den Rickham zugegriffen wurde, aber vor der M032-Inokulation; Katheter, aus denen Liquor abgesaugt werden kann, werden nicht geimpft, um eine Inokulation in den Liquorraum zu vermeiden. Das MRT, das unmittelbar vor der Beurteilung erstellt wurde (siehe Zeitplan unten), wird als Grundlage für die oben genannte Entscheidungsfindung verwendet. Wenn Fragen zur Eignung des Reservoirs/Katheters bestehen, kann nach Ermessen des PI vor der Inokulation ein zusätzliches CT oder MRT durchgeführt werden.

Kombinierte Pembrolizumab- und M032-Behandlungen in jeder Dosisstufe werden in dreiwöchigen Abständen für insgesamt bis zu drei Zyklen wiederholt oder bis eine inakzeptable Toxizität oder Tumorprogression auftritt. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, können nach Abschluss der Versuchsperiode für eine zusätzliche Dosierung in Betracht gezogen werden.

Für die ersten beiden behandelten Patienten ist keine Wartezeit zwischen den Einschreibungen erforderlich. Sollte einer der beiden eine Toxizität entwickeln, werden der dritte und weitere (bis zu sechs) Patienten dieser Stufe erst sieben Wochen nach der Anfangsdosis von M032 und drei Wochen nach der ersten kombinierten Dosis von Pembrolizumab und M032 aufgenommen für die ersten beiden Patienten und jeden weiteren Patienten, um ausreichend Zeit für die Entwicklung potenzieller dosislimitierender Toxizitäten bei jedem behandelten Patienten zu lassen, bevor der nächste Patient in dieser Menge behandelt wird.

Die Patienten werden anschließend mit jeder Dosis Pembrolizumab behandelt; i Wenn bei einer bestimmten Dosis eine Toxizität auftritt, wird diese Kohorte auf 6 Patienten erhöht. Wenn bei der getesteten Dosisstufe zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird die Dosis mit Genehmigung des DSMB um einen Log deeskaliert und eine neue Kohorte mit ähnlichen Regeln auf dieser Stufe aufgenommen. Wenn bei der herabgesetzten Dosis zwei oder mehr Toxizitäten auftreten, wird das DSMB konsultiert, um zu entscheiden, ob eine Stoppregel angewendet werden sollte oder ob eine weitere Dosisherabsetzung in Betracht gezogen werden sollte. Die Forscher rechnen mit nur vier Patienten (die anfänglich zwei oder mehr DLTs erhielten) und bis zu 12 (nur ein DLT bei jeder Dosisstufe). Aufgrund der Erfahrungen mit M032 und Pembrolizumab gehen die Forscher jedoch davon aus, dass diese Kombination keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) hervorruft.

Phase II: Nachdem die Sicherheit und Verträglichkeit von M032 in Verbindung mit Pembrolizumab bei Patienten mit neu diagnostizierter MG nachgewiesen wurde, wird die Studie sofort in eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab und M032 bei Patienten mit neu diagnostizierter MG übergehen. Patienten, die zuvor unbehandelt sind, bei denen jedoch laut MRT der Verdacht auf ein hochgradiges Gliom besteht und die für eine Kraniotomie und Resektion in Frage kommen, wird die Teilnahme an dieser Zwei-Kohorten-Studie angeboten. Im Gegensatz zur Phase I haben Patienten Anspruch auf die Behandlung mit Pembrolizumab und M032 alle drei Wochen bis zu einem Jahr lang. Das Phase-II-Design wird das zweistufige optimale Studiendesign von Simon verwenden. Es handelt sich um eine einarmige offene Studie zu M032+ Pembrolizumab und den primären Endpunkten Gesamtüberleben nach 12 Monaten und 24 Monaten sowie progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten (PFS-6). In der ersten Phase werden 6 Patienten aufgenommen. Die Daten werden ausgereift und zu diesem Zeitpunkt wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. In diesem Zeitraum können weitere Fächer hinzukommen. Wenn bei den ersten 6 Patienten zwei oder weniger Reaktionen auftreten, kann die weitere Teilnahme an der Studie gestoppt werden. Andernfalls fallen 10 zusätzliche Patienten für insgesamt 16 an. Die Nullhypothese wird abgelehnt, wenn bei 16 Patienten 11 oder mehr Antworten beobachtet werden. Dieses Design ergibt eine Typ-I-Fehlerrate von 0,05 und eine Leistung von 80 %, wenn der PFS-6 75 % beträgt. Um 25 % der nicht bewertbaren Fächer zu berücksichtigen, werden maximal 22 Fächer eingeschrieben.