Pembrolitsumabin ja M032:n tutkimus (NSC 733972)

Vaihe I/Kohortti I:

Tämän tutkimuksen vaiheen I osassa potilaat, joiden pahanlaatuiset glioomat uusiutuvat ensimmäisen kirurgisen resektion, hoidon standardinmukaisen sädehoidon (60 Gy) ja hoidon standardinmukaisen temotsolomidikemoterapian jälkeen ja jotka ovat ehdokkaita kirurgiseen poistoon ja hyötyisivät siitä. Potilaat, joiden kasvaimissa on metyloimattomia MGMT-promoottoreita ja jotka ovat saaneet sädehoidon, ovat myös kelvollisia riippumatta siitä, saivatko he temotsolomidia vai eivät, koska jotkin keskukset eivät käytä temotsolomidia näillä potilailla. M032 annetaan aluksi suoraan kasvainsänkyyn kraniotomian yhteydessä ja välittömästi kasvaimen resektion jälkeen. Potilaita hoidetaan aluksi 1 x 106 pfu:n kokonaisannoksella M032:ta ja sen jälkeen kullakin pembrolitsumabiannoksella. Jos tietyllä annostasolla ilmenee yksi toksisuus, kohortti nostetaan kuuteen potilaaseen. Jos kahta tai useampaa toksisuutta esiintyy annostasolla 1 x 106 pfu, uusi kohortti rekisteröidään annoksella 1 x 105 pfu samaa lähestymistapaa käyttäen. Jos kahta tai useampaa toksisuutta esiintyy 1 x 105 pfu:n annostasolla, tietoturva- ja valvontalautakuntaa (DSMB) kuullaan sen määrittämiseksi, pitäisikö pysäytyssääntöön vedota tai harkita annoksen pienentämistä 1 x 104 pfu:iin. harkittu. Suurin turvallinen annos katsotaan aloitusannokseksi

Vaihe I/Kohortti II. Tiedot M032:n aloitusannoksen antamisesta. Potilaiden tulee olla ehdokkaita toistuvan kasvaimen vahvistavan osan resektioon; niille tehdään kraniotomia, tarvittaessa lisäreiät, ja sitten stereotaktinen sijoittelu jopa 4 infuusiokatetrille. Suunniteltuja katetrin kärkien paikkoja ovat: a) > 2,5 cm aivokuoren pinnasta; b) > 1 cm ependymaalisesta pinnasta tai suunnitellun resektioontelon reunasta; ja c) jos mahdollista, > 0,5 cm urasta. Tämä minimoi annoksen menetyksen subarachnoidaaliseen tai kammiotilaan myöhempien M032-rokotusten aikana.

Vasta sen jälkeen, kun katetrit on asetettu onnistuneesti (Rickham-säiliöillä, joita käytetään katetrien sulkemiseen ja niiden pitämiseen paikoillaan jäljellä olevan leikkauksen ajan), potilaille suoritetaan sitten kasvaimen vahvistavan osan resektio. Leikkauksen jälkeen, mutta ennen duraalin sulkemista, annetaan M032, jos kammiota ei ole tapahtunut resektion aikana. M032 annetaan useilla vapaan käden injektioilla resektoituun kasvainsänkyyn käyttäen suunnilleen yhtä suuria tilavuuksia kussakin kohdassa (yhteensä 6 ml). Jokainen inokulaatio annetaan noin 1 cm:n etäisyydellä toisistaan ​​ja toimitetaan resektoituun kasvainsänkyyn 1 minuutin aikana ja 1 cm:n syvyyteen (28G, 1/2 tuuman neula kiinnitettynä 1 cm:n tuberkuliiniruiskuun), mikäli mahdollista. Injektiot annetaan siten, että vältetään huolellisesti tunkeutuminen kammiojärjestelmään tai muihin merkittäviin verisuonirakenteisiin ja mihinkään jo asennettuun katetriin. Leikkauksensisäistä ultraääntä käytetään tarvittaessa vältettävien rakenteiden tai katetrien sijainnin määrittämiseen. Jokaisen rokotuksen jälkeen neula jätetään paikoilleen enintään kahdeksi minuutiksi ennen poistamista, ja poistamisen jälkeen sisääntulokohta peitetään hemostaattisella aineella. Molempien näiden toimenpiteiden tulisi minimoida siirrosteen palautuminen takaisin kasvainonteloon. Ennen kovakalvon sulkemista viides katetri jätetään paikalleen ja ankkuroidaan sitten Rickhamilla kasvaimen resektioonteloon, jotta myöhempää pääsyä CSF:n keräämiseen. Tätä Rickhamia ei käytetä M032:n antamiseen. Kirurginen toimenpide suoritetaan sitten normaalisti. Jos ventrikulaari on tunkeutunut leikkauksen aikana, M032:ta ei anneta leikkauksen aikana. Sen sijaan leikkauksen jälkeinen CT-skannaus tehdään päivänä 1, ja alkuperäinen M032-annos annetaan alla kuvatulla tavalla käyttäen kaikkia katetreja, jotka katsotaan olevan sopivasti sijoitettu kasvaimen ontelon viereen ilman, että rikotaan poissulkemiskriteerien rajoituksia.

Pembrolitsumabihoito ja M032:n myöhemmät hoidot. Viikosta neljä alkaen potilaita hoidetaan samana päivänä ja sen jälkeen joka kolmas viikko 200 mg:n pembrolitsumabia laskimoon (katso annostustiedot kohdasta 5.2.1). Pembrolitsumabia ja M032:ta annetaan yhteensä 3 yhdistelmäannosta. Potilaita hoidetaan sitten rokottamalla laskettu M032:n kokonaisannos seuraavasti: jokainen kokonaisannos (1 x 105 pfu annostasolle 1, 1 x 106 pfu annostasolle 2) suoraan jäljelle jäävään kasvainsänkyyn kraniotomian aikana. ja välittömästi tietyn annostason resektion jälkeen jaetaan enintään neljään osaan inokulaatiota varten käytettävissä olevien katetrien lukumäärän mukaan. Kunkin alikvootin kokonaistilavuus on 1 ml, ja se koostuu 0,5 ml:sta M032:ta, ja se infusoidaan kahden minuutin kuluessa kunkin yksittäisen säiliön puhkaisun jälkeen 22–24 g:n neulalla (käyttämällä steriilejä tekniikoita päänahan steriilin valmistelun jälkeen), ja sen jälkeen 0,5 ml:lla säilöntäaineetonta suolaliuosta.

PI määrittää kunkin säiliön/katetrin soveltuvuuden inokulaatioon ennen jokaista annostusta, ja se sisältää kunkin katetrin tunnetun aukon tilan, katetrin kärjen sijainnin ja yllä kuvattujen sijoitusohjeiden noudattamisen asteen; 3) huolet M032:een ja/tai tulehdukseen liittyvästä neurotoksisuudesta tietyn säiliön/katetrin kärjen alueella; ja 4) muiden katetrien saatavuus inokulaatiota varten. Katetria, jonka säiliö(t) liittyy läheisesti päänahan infektioihin/tulehduksiin, ei ruiskuteta. Jokainen katetri imetään kevyesti sen jälkeen, kun Rickham on käsitelty, mutta ennen M032-rokotusta; katetrit, joista CSF voidaan imeä, ei siirrosteta, jotta vältetään siirrostus aivo-selkäydinnesteen tilaan. Välittömästi ennen arviointia saatua MRI-kuvaa (katso aikataulu alla) käytetään apuna yllä olevassa päätöksenteossa. Jos säiliön/katetrin sopivuudesta on kysyttävää, PI:n harkinnan mukaan voidaan hankkia ylimääräinen TT tai MRI ennen rokotusta.

Yhdistetty pembrolitsumabi- ja M032-hoito kullakin annostasolla toistetaan kolmen viikon välein yhteensä enintään kolmen syklin ajan tai kunnes ilmenee ei-hyväksyttävää toksisuutta tai kasvaimen etenemistä. Potilaille, jotka reagoivat hoitoon, voidaan harkita lisäannoksia koeajan päätyttyä.

Kaksi ensimmäistä hoidettua potilasta eivät vaadi odotusaikaa ilmoittautumisten välillä. Jos jompaankumpaan näistä kahdesta kehittyy toksisuus, kolmas ja sitä seuraavat (enintään kuusi) tällä tasolla olevaa potilasta otetaan mukaan vasta seitsemän viikon kuluttua M032:n aloitusannoksesta ja kolmen viikon kuluttua ensimmäisestä pembrolitsumabin ja M032:n yhdistelmäannoksesta. kahdelle ensimmäiselle potilaalle ja jokaiselle potilaalle sen jälkeen, jotta mahdollisten annosta rajoittavien toksisuuksien kehittymiselle jää riittävästi aikaa jokaisessa hoidetussa potilaassa ennen seuraavan potilaan hoitoa tällä tasolla.

Potilaat saavat jokaisen pembrolitsumabiannoksen ja sen jälkeen sen jälkeen; i Jos tietyllä annostasolla ilmenee yksi toksisuus, kohortti kasvaa 6 potilaaseen. Jos testatulla annostasolla esiintyy vähintään 2 toksisuutta, DSMB:n hyväksynnällä annoksen eskaloituminen lasketaan yhdellä logilla ja uusi kohortti rekisteröidään samalla tasolla. Jos vähennetyllä annostasolla ilmenee 2 tai useampaa toksisuutta, DSMB:tä kuullaan sen määrittämiseksi, pitäisikö pysäytyssääntöä soveltaa vai harkita annoksen lisäämistä. Tutkijat odottavat vain neljää potilasta (joille annetaan aluksi kaksi tai useampia DLT:itä) ja jopa 12 (vain yksi DLT kullakin annostasolla). M032:sta ja pembrolitsumabista saatujen kokemusten perusteella tutkijat kuitenkin odottavat, että tämä yhdistelmä ei aiheuta annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT).

Vaihe I/Kohortti II: Kun M032:n turvallisuus ja siedettävyys yhdessä pembrolitsumabin kanssa on todettu potilailla, joilla on uusiutuva pahanlaatuinen gliooma (MG), tutkimus siirtyy välittömästi faasin I kohortti II tutkimukseen pembrolitsumabilla ja M032:lla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu. MG. Potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu, mutta joilla epäillään korkea-asteisesta glioomasta magneettikuvauksessa ja jotka ovat kelvollisia kraniotomiaan ja resektioon, tarjotaan osallistumista tähän kahden kohortin tutkimukseen. Kuten vaiheen I kohortissa I, faasin I/kohortin II osalta suostumuksen saaneilla koehenkilöillä tehdään turvallinen kokonaisresektio, enintään neljän Rickham-katetrin istutus peritumoraalisiin aivoihin ja M032 injektoidaan resektioontelon seinämään edellä kuvatulla tavalla.

Potilaita hoidetaan M032:n kokonaisannoksella aluksi kraniotomian aikana, kuten edellä kohortissa I on määritetty. Sen jälkeen he saavat hoidon tavallisella fraktioidulla säteilyllä ja temotsolomidilla hoitavan lääkärin määräämällä tavalla. Viikosta neljä alkaen potilaita hoidetaan samana päivänä ja sen jälkeen joka kolmas viikko 200 mg:n pembrolitsumabin laskimonsisäisellä infuusiolla (katso annostustiedot kohdasta 5.2.1) ja kasvaimensisäisellä M032:lla (sijoitettujen Rickham-katetrien kautta) kasvainontelon reunalla - itse tuumorionteloon jätettyä katetria ei käytetä M032-rokotukseen, vaan ainoastaan ​​CSF:n käyttöön). Potilaita hoidetaan sitten rokottamalla M032:n laskettu kokonaisannos tälle annostasolle jaettuna enintään neljään osaan inokuloitavissa olevien katetrien lukumäärän mukaan. Kunkin alikvootin kokonaistilavuus on 1 ml, ja se koostuu 0,5 ml:sta M032:ta, ja se infusoidaan 2 minuutin kuluessa kunkin yksittäisen säiliön puhkaisun jälkeen 22–24 g:n neulalla (käyttäen steriilejä tekniikoita, kun päällä oleva päänahka on steriili valmisteltu) .

PI määrittää kunkin säiliön/katetrin soveltuvuuden inokulaatioon ennen jokaista annostusta, ja se sisältää kunkin katetrin tunnetun aukon tilan, katetrin kärjen sijainnin ja yllä kuvattujen sijoitusohjeiden noudattamisen asteen; 3) huolet M032:een ja/tai tulehdukseen liittyvästä neurotoksisuudesta tietyn säiliön/katetrin kärjen alueella; ja 4) muiden katetrien saatavuus inokulaatiota varten. Katetria, jonka säiliö(t) liittyy läheisesti päänahan infektioihin/tulehduksiin, ei ruiskuteta. Jokainen katetri imetään kevyesti sen jälkeen, kun Rickham on käsitelty, mutta ennen M032-rokotusta; katetrit, joista CSF voidaan imeä, ei siirrosteta, jotta vältetään siirrostus aivo-selkäydinnesteen tilaan. Välittömästi ennen arviointia saatua MRI-kuvaa (katso aikataulu alla) käytetään apuna yllä olevassa päätöksenteossa. Jos säiliön/katetrin sopivuudesta on kysyttävää, PI:n harkinnan mukaan voidaan hankkia ylimääräinen TT tai MRI ennen rokotusta.

Yhdistetty pembrolitsumabi- ja M032-hoito kullakin annostasolla toistetaan kolmen viikon välein yhteensä enintään kolmen syklin ajan tai kunnes ilmenee ei-hyväksyttävää toksisuutta tai kasvaimen etenemistä. Potilaille, jotka reagoivat hoitoon, voidaan harkita lisäannoksia koeajan päätyttyä.

Kaksi ensimmäistä hoidettua potilasta eivät vaadi odotusaikaa ilmoittautumisten välillä. Jos jompaankumpaan näistä kahdesta kehittyy toksisuus, kolmas ja sitä seuraavat (enintään kuusi) tällä tasolla olevaa potilasta otetaan mukaan vasta seitsemän viikon kuluttua M032:n aloitusannoksesta ja kolmen viikon kuluttua ensimmäisestä pembrolitsumabin ja M032:n yhdistelmäannoksesta. kahdelle ensimmäiselle potilaalle ja jokaiselle potilaalle sen jälkeen, jotta mahdollisten annosta rajoittavien toksisuuksien kehittymiselle jää riittävästi aikaa jokaisessa hoidetussa potilaassa ennen seuraavan potilaan hoitoa tällä tasolla.

Potilaat saavat jokaisen pembrolitsumabiannoksen ja sen jälkeen sen jälkeen; i Jos tietyllä annostasolla ilmenee yksi toksisuus, kohortti kasvaa 6 potilaaseen. Jos testatulla annostasolla esiintyy vähintään 2 toksisuutta, DSMB:n hyväksynnällä annoksen eskaloituminen lasketaan yhdellä logilla ja uusi kohortti rekisteröidään samalla tasolla. Jos 2 tai useampia myrkyllisyyttä esiintyy vähennetyllä annostasolla, DSMB:tä kuullaan sen määrittämiseksi, pitäisikö pysäytyssääntöä soveltaa vai harkita annoksen lisäkeventämistä. Tutkijat odottavat vain neljää potilasta (joille annetaan aluksi kaksi tai useampia DLT:itä) ja jopa 12 (vain yksi DLT kullakin annostasolla). M032:sta ja pembrolitsumabista saatujen kokemusten perusteella tutkijat kuitenkin odottavat, että tämä yhdistelmä ei aiheuta annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT).

Vaihe II: Kun M032:n turvallisuus ja siedettävyys yhdessä pembrolitsumabin kanssa on selvitetty potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu MG, tutkimus siirtyy välittömästi faasin II tutkimukseen pembrolitsumabilla ja M032:lla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu MG. Potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu, mutta joilla epäillään korkea-asteisesta glioomasta magneettikuvauksessa ja jotka ovat kelvollisia kraniotomiaan ja resektioon, tarjotaan osallistumista tähän kahden kohortin tutkimukseen. Toisin kuin vaiheessa I, potilaat voivat saada pembrolitsumabia ja M032:ta kolmen viikon välein enintään vuoden ajan. Vaiheen II suunnittelussa käytetään Simon kaksivaiheista optimaalista tutkimussuunnitelmaa. Se on yksihaarainen avoin tutkimus M032+-pembrolitsumabista ja ensisijaisista päätepisteistä, jotka ovat yleinen eloonjääminen 12 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla ja etenemisvapaa eloonjäämisaste 6 kuukauden kohdalla (PFS-6). Ensimmäisessä vaiheessa kertyy 6 potilasta. Tietojen annetaan kypsyä, ja välianalyysi suoritetaan tuolloin. Tänä aikana voi kertyä lisää aiheita. Jos ensimmäisillä 6 potilaalla on 2 tai vähemmän vastetta, tutkimuksen jatkaminen voidaan lopettaa. Muuten kertyy 10 lisäpotilasta yhteensä 16. Nollahypoteesi hylätään, jos 16 potilaalla havaitaan vähintään 11 ​​vastetta. Tämä malli antaa tyypin I virhesuhteen 0,05 ja tehon 80%, kun PFS-6 on 75%. Jotta 25 % arvostamattomista aineista voidaan ottaa mukaan, enintään 22 ainetta otetaan mukaan.