Badanie pembrolizumabu i M032 (NSC 733972)

Faza I/kohorta I:

W części I fazy tego badania pacjenci, u których nastąpił nawrót złośliwych glejaków po poddaniu wstępnej resekcji chirurgicznej, standardowej radioterapii (60 Gy) i standardowej chemioterapii temozolomidem, którzy są kandydatami do chirurgicznego usunięcia masy i odniosą z niej korzyści. Pacjenci, których nowotwory mają niemetylowane promotory MGMT, którzy ukończyli radioterapię, również będą kwalifikować się, niezależnie od tego, czy otrzymywali temozolomid, czy nie, ponieważ niektóre ośrodki nie stosują temozolomidu u tych pacjentów. M032 będzie początkowo podawany bezpośrednio do loży guza w czasie kraniotomii i bezpośrednio po resekcji guza. Pacjenci będą początkowo leczeni całkowitą dawką 1 x 106 pfu M032, a następnie każdą dawką pembrolizumabu. Jeśli przy danym poziomie dawki wystąpi jedna toksyczność, ta kohorta zostanie zwiększona do sześciu pacjentów. Jeśli przy poziomie dawki 1 x 106 pfu wystąpią dwie lub więcej toksyczności, wówczas nowa kohorta zostanie zarejestrowana przy dawce 1 x 105 pfu, stosując to samo podejście. Jeśli przy poziomie dawki 1 x 105 pfu wystąpią dwie lub więcej toksyczności, Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych Osobowych (DSMB) zostanie skonsultowana w celu ustalenia, czy należy powołać się na zasadę zatrzymania, czy rozważyć zmniejszenie dawki do 1 x 104 pfu. uważany za. Za dawkę początkową uważa się najwyższą bezpieczną dawkę

Faza I/Kohorta II. Szczegóły podania dawki początkowej M032. Pacjenci muszą być kandydatami do resekcji wzmacniającej się części nawrotu guza; zostaną poddani kraniotomii, z dodatkowymi otworami w razie potrzeby, a następnie stereotaktycznemu umieszczeniu do 4 cewników infuzyjnych. Planowane lokalizacje końcówki cewnika obejmują: a) > 2,5 cm od powierzchni korowej; b) > 1 cm od powierzchni wyściółki lub brzegu planowanej jamy po resekcji; oraz c) jeśli to możliwe, > 0,5 cm od bruzdy. Zminimalizuje to utratę dawki do przestrzeni podpajęczynówkowej lub wewnątrzkomorowej podczas kolejnych szczepień M032.

Dopiero po pomyślnym umieszczeniu cewników (ze zbiornikami Rickhama używanymi do zamknięcia cewników i utrzymywania ich na miejscu przez pozostałą część operacji) pacjenci zostaną poddani resekcji wzmacniającej się części guza. Po resekcji, ale przed zamknięciem opony twardej, jeśli podczas resekcji nie wystąpiło wejście do komory, zostanie podany M032. M032 będzie podawany poprzez wielokrotne wstrzyknięcia z wolnej ręki do wyciętego łożyska guza, stosując w przybliżeniu równe objętości w każdym miejscu (łącznie 6 ml). Każda inokulacja zostanie podana w odstępie około 1 cm i dostarczona do wyciętego łożyska guza w ciągu 1 minuty i na głębokość 1 cm (28G, igła 1/2 cala dopasowana do strzykawki tuberkulinowej o pojemności 1 cm3), jeśli to możliwe. Iniekcje będą wykonywane z zachowaniem starannego unikania penetracji układu komorowego lub jakichkolwiek istotnych struktur naczyniowych oraz któregokolwiek z już założonych cewników. Śródoperacyjne ultradźwięki zostaną użyte w razie potrzeby do określenia pozycji struktur lub cewników, których należy unikać. Po każdym zaszczepieniu igła będzie pozostawiona na miejscu przez maksymalnie dwie minuty przed jej usunięciem, a po usunięciu miejsce wprowadzenia zostanie pokryte środkiem hemostatycznym. Oba te środki powinny zminimalizować cofanie się inokulum z powrotem do jamy guza. Przed zamknięciem opony twardej piąty cewnik zostanie pozostawiony na miejscu, a następnie zakotwiczony za pomocą Rickhama w jamie po resekcji guza, aby umożliwić późniejszy dostęp do pobrania płynu mózgowo-rdzeniowego. Ten Rickham nie będzie używany do administracji M032. Procedura chirurgiczna zostanie następnie zakończona w standardowy sposób. Jeśli podczas operacji wystąpiło wejście do komory, M032 nie zostanie podane śródoperacyjnie. Zamiast tego w dniu 1. zostanie wykonany pooperacyjny tomograf komputerowy, a początkowa dawka M032 zostanie podana zgodnie z poniższym opisem, przy użyciu wszystkich cewników, które uznano za odpowiednio umieszczone w pobliżu jamy guza, bez naruszania ograniczeń kryteriów wykluczenia.

Leczenie pembrolizumabem i kolejne terapie M032. Począwszy od czwartego tygodnia, tego samego dnia, a następnie co trzy tygodnie, pacjenci będą poddawani leczeniu dożylnym wlewem 200 mg pembrolizumabu (szczegóły dotyczące dawkowania, patrz punkt 5.2.1). Zostaną podane łącznie 3 połączone dawki pembrolizumabu i M032. Następnie pacjenci zostaną poddani leczeniu z inokulacją obliczonej dawki całkowitej M032 w następujący sposób: każda dawka całkowita (1 x 105 pfu dla dawki pierwszego poziomu, 1 x 106 pfu dla dawki drugiego poziomu) bezpośrednio do pozostałego łożyska po guzie w czasie kraniotomii i natychmiast po resekcji dla określonego poziomu dawki zostaną podzielone na maksymalnie cztery porcje w zależności od liczby cewników dostępnych do inokulacji. Każda podwielokrotność będzie miała całkowitą objętość 1 ml, składającą się z 0,5 ml M032 i będzie podawana we wlewie przez dwie minuty po nakłuciu każdego pojedynczego zbiornika igłą 22-24 g (przy użyciu technik sterylnych, po sterylnym przygotowaniu skóry głowy), a następnie 0,5 ml soli fizjologicznej bez konserwantów.

Określenie przydatności każdego zbiornika/cewnika do inokulacji zostanie dokonane przez PI przed każdym dawkowaniem i będzie obejmowało znany stan drożności każdego cewnika, położenie końcówki cewnika i stopień przestrzegania opisanych powyżej wytycznych umieszczania; 3) obawy związane z neurotoksycznością związaną z M032 i/lub stanem zapalnym w obszarze określonego zbiornika/końcówki cewnika; oraz 4) dostępność innych cewników do inokulacji. Cewniki, których zbiornik(i) są ściśle związane z pokrywającymi się infekcjami/stanami zapalnymi skóry głowy, nie będą wstrzykiwane. Każdy cewnik będzie delikatnie aspirowany po uzyskaniu dostępu do Rickhama, ale przed inokulacją M032; cewniki, z których można pobrać płyn mózgowo-rdzeniowy, nie zostaną zaszczepione, aby uniknąć zaszczepienia przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego. MRI uzyskany bezpośrednio przed oceną (patrz harmonogram poniżej) zostanie wykorzystany jako pomoc w podejmowaniu decyzji powyżej. Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości dotyczące przydatności zbiornika/cewnika, przed inokulacją można wykonać dodatkowe badanie CT lub MRI według uznania PI.

Połączone leczenie pembrolizumabem i M032 w każdym poziomie dawki będzie powtarzane w odstępach trzytygodniowych przez łącznie do trzech cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji nowotworu. Po zakończeniu okresu próbnego można rozważyć podanie dodatkowej dawki pacjentom, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie.

Pierwsi dwaj leczeni pacjenci nie będą wymagać żadnego okresu oczekiwania między rejestracjami. Jeśli u jednego z tych dwóch wystąpią objawy toksyczności, trzeci i kolejny (do sześciu) pacjentów na tym poziomie nie zostanie włączony do badania przed upływem siedmiu tygodni od podania dawki początkowej M032 i trzech tygodni od podania pierwszej połączonej dawki pembrolizumabu i M032. dla pierwszych dwóch pacjentów i każdego kolejnego pacjenta, aby zapewnić odpowiedni czas na rozwój potencjalnej toksyczności ograniczającej dawkę u każdego leczonego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia kolejnego pacjenta na tym poziomie.

Pacjenci będą przechodzić, a następnie z każdą dawką pembrolizumabu; i Jeśli wystąpi jedna toksyczność przy danym poziomie dawki, ta kohorta zostanie zwiększona do 6 pacjentów. Jeżeli na badanym poziomie dawki wystąpią 2 lub więcej toksyczności, wówczas za zgodą DSMB dawka zostanie obniżona o jeden log i zostanie wpisana nowa kohorta z podobnymi zasadami na poziomie. Jeśli przy zmniejszonej dawce wystąpią 2 lub więcej toksyczności, skonsultuje się z DSMB w celu ustalenia, czy należy powołać się na zasadę zatrzymania, czy też należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Badacze spodziewają się zaledwie czterech pacjentów (początkowo otrzymujących dwa lub więcej DLT) i aż 12 (tylko jeden DLT na każdym poziomie dawki). Jednak na podstawie doświadczenia z M032 i pembrolizumabem badacze spodziewają się, że to połączenie nie spowoduje żadnych działań toksycznych ograniczających dawkę (DLT).

Faza I/Kohorta II: Po ustaleniu bezpieczeństwa i tolerancji M032 w połączeniu z pembrolizumabem u pacjentów z nawracającym glejakiem złośliwym (MG), badanie natychmiast przejdzie do fazy I badania Kohorty II pembrolizumabu i M032 u pacjentów z nowo zdiagnozowaną MG. Pacjenci, którzy wcześniej nie byli leczeni, ale z podejrzeniem glejaka wysokiego stopnia na podstawie rezonansu magnetycznego i kwalifikujący się do kraniotomii i resekcji, otrzymają propozycję udziału w tym badaniu obejmującym dwie kohorty. Podobnie jak w fazie I kohorcie I, w fazie I/kohorcie II osoby, które wyrażą zgodę, zostaną poddane bezpiecznej resekcji całkowitej, wszczepieniu do czterech cewników Rickhama do mózgu okołoguzowego i wstrzyknięciu M032 w ścianę jamy po resekcji, jak opisano powyżej.

Pacjenci będą leczeni całkowitą dawką M032 początkowo w czasie kraniotomii, jak określono w kohorcie I powyżej. Następnie zostaną poddani leczeniu standardową frakcjonowaną radioterapią i temozolomidem, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Począwszy od czwartego tygodnia, tego samego dnia, a następnie co trzy tygodnie pacjenci będą poddawani leczeniu we wlewie dożylnym 200 mg pembrolizumabu (szczegóły dotyczące dawkowania, patrz rozdział 5.2.1) i do guza M032 (poprzez cewniki Rickham umieszczone na obwodzie jamy guza – sam cewnik pozostawiony w jamie guza nie będzie używany do inokulacji M032, a jedynie do uzyskania dostępu do płynu mózgowo-rdzeniowego). Pacjenci będą następnie poddani leczeniu z inokulacją obliczonej całkowitej dawki M032 dla tego poziomu dawki podzielonej na maksymalnie cztery porcje w zależności od liczby cewników dostępnych do inokulacji. Każda podwielokrotność będzie miała całkowitą objętość 1 ml, składającą się z 0,5 ml M032 i będzie podawana we wlewie przez 2 minuty po nakłuciu każdego pojedynczego zbiornika igłą 22-24 g (przy użyciu technik sterylnych, po sterylnym przygotowaniu skóry głowy). .

Określenie przydatności każdego zbiornika/cewnika do inokulacji zostanie dokonane przez PI przed każdym dawkowaniem i będzie obejmowało znany stan drożności każdego cewnika, położenie końcówki cewnika i stopień przestrzegania opisanych powyżej wytycznych umieszczania; 3) obawy związane z neurotoksycznością związaną z M032 i/lub stanem zapalnym w obszarze określonego zbiornika/końcówki cewnika; oraz 4) dostępność innych cewników do inokulacji. Cewniki, których zbiornik(i) są ściśle związane z pokrywającymi się infekcjami/stanami zapalnymi skóry głowy, nie będą wstrzykiwane. Każdy cewnik będzie delikatnie aspirowany po uzyskaniu dostępu do Rickhama, ale przed inokulacją M032; cewniki, z których można pobrać płyn mózgowo-rdzeniowy, nie zostaną zaszczepione, aby uniknąć zaszczepienia przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego. MRI uzyskany bezpośrednio przed oceną (patrz harmonogram poniżej) zostanie wykorzystany jako pomoc w podejmowaniu decyzji powyżej. Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości dotyczące przydatności zbiornika/cewnika, przed inokulacją można wykonać dodatkowe badanie CT lub MRI według uznania PI.

Połączone leczenie pembrolizumabem i M032 w każdym poziomie dawki będzie powtarzane w odstępach trzytygodniowych przez łącznie do trzech cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji nowotworu. Po zakończeniu okresu próbnego można rozważyć podanie dodatkowej dawki pacjentom, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie.

Pierwsi dwaj leczeni pacjenci nie będą wymagać żadnego okresu oczekiwania między rejestracjami. Jeśli u jednego z tych dwóch wystąpią objawy toksyczności, trzeci i kolejny (do sześciu) pacjentów na tym poziomie nie zostanie włączony do badania przed upływem siedmiu tygodni od podania dawki początkowej M032 i trzech tygodni od podania pierwszej połączonej dawki pembrolizumabu i M032. dla pierwszych dwóch pacjentów i każdego kolejnego pacjenta, aby zapewnić odpowiedni czas na rozwój potencjalnej toksyczności ograniczającej dawkę u każdego leczonego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia kolejnego pacjenta na tym poziomie.

Pacjenci będą przechodzić, a następnie z każdą dawką pembrolizumabu; i Jeśli wystąpi jedna toksyczność przy danym poziomie dawki, ta kohorta zostanie zwiększona do 6 pacjentów. Jeżeli na badanym poziomie dawki wystąpią 2 lub więcej toksyczności, wówczas za zgodą DSMB dawka zostanie obniżona o jeden log i zostanie wpisana nowa kohorta z podobnymi zasadami na poziomie. Jeśli przy zmniejszonej dawce wystąpią 2 lub więcej toksyczności, skonsultuje się z DSMB w celu ustalenia, czy należy powołać się na zasadę zatrzymania, czy też należy rozważyć dalsze zmniejszanie dawki. Badacze spodziewają się zaledwie czterech pacjentów (początkowo otrzymujących dwa lub więcej DLT) i aż 12 (tylko jeden DLT na każdym poziomie dawki). Jednak na podstawie doświadczenia z M032 i pembrolizumabem badacze spodziewają się, że to połączenie nie spowoduje żadnych działań toksycznych ograniczających dawkę (DLT).

Faza II: Po ustaleniu bezpieczeństwa i tolerancji M032 w połączeniu z pembrolizumabem u pacjentów z nowo zdiagnozowaną MG, badanie natychmiast przejdzie do badania fazy II pembrolizumabu i M032 u pacjentów z nowo zdiagnozowaną MG. Pacjenci, którzy wcześniej nie byli leczeni, ale z podejrzeniem glejaka wysokiego stopnia na podstawie rezonansu magnetycznego i kwalifikujący się do kraniotomii i resekcji, otrzymają propozycję udziału w tym badaniu obejmującym dwie kohorty. W przeciwieństwie do fazy I, pacjenci będą mogli otrzymywać pembrolizumab i M032 co 3 tygodnie przez okres do jednego roku. Projekt fazy II będzie wykorzystywał dwuetapowy optymalny projekt badania Simona. Będzie to jednoramienne badanie otwarte dotyczące M032+ pembrolizumabu i pierwszorzędowych punktów końcowych całkowitego przeżycia po 12 i 24 miesiącach oraz odsetka przeżycia wolnego od progresji choroby po 6 miesiącach (PFS-6). W pierwszym etapie zapisanych zostanie 6 pacjentów. Dane będą dojrzewać, a tymczasowa analiza zostanie przeprowadzona w tym czasie. W tym okresie mogą być naliczane dodatkowe przedmioty. Jeśli u pierwszych 6 pacjentów wystąpią 2 lub mniej odpowiedzi, dalsze gromadzenie danych do badania może zostać wstrzymane. W przeciwnym razie zostanie naliczonych 10 dodatkowych pacjentów, co daje w sumie 16. Hipoteza zerowa zostanie odrzucona, jeśli u 16 pacjentów zaobserwuje się 11 lub więcej odpowiedzi. Ten projekt daje poziom błędu I typu 0,05 i moc 80%, gdy PFS-6 wynosi 75%. Aby uwzględnić 25% przedmiotów niemożliwych do oceny, zapisanych zostanie maksymalnie 22 przedmiotów.