Studio di Pembrolizumab e M032 (NSC 733972)

Fase I/Coorte I:

Per la parte di Fase I di questo studio, i pazienti i cui gliomi maligni recidivano dopo essere stati sottoposti a resezione chirurgica iniziale, radioterapia standard di cura (60Gy) e chemioterapia standard di cura con temozolomide e che sono candidati e trarrebbero beneficio da un intervento chirurgico di debulking. Saranno ammissibili anche i pazienti i cui tumori hanno promotori MGMT non metilati che hanno completato la radioterapia, indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto o meno temozolomide, poiché alcuni centri non utilizzano temozolomide in questi pazienti. M032 verrà inizialmente somministrato direttamente nel letto tumorale al momento della craniotomia e immediatamente dopo la resezione del tumore. I pazienti saranno trattati inizialmente con una dose totale di 1 x 106 pfu di M032 e successivamente con ciascuna dose di Pembrolizumab. Se si verifica una tossicità a un determinato livello di dose, tale coorte verrà aumentata a sei pazienti. Se si verificano due o più tossicità al livello di dose di 1 x 106 pfu, verrà arruolata una nuova coorte a 1 x 105 pfu, utilizzando lo stesso approccio. Se si verificano due o più tossicità al livello di dose di 1 x 105 pfu, verrà consultato il Data Safety and Monitoring Board (DSMB) per determinare se debba essere invocata una regola di interruzione o considerare la riduzione della dose a 1 x 104 pfu considerato. La dose sicura più alta sarà considerata la dose iniziale per

Fase I/Coorte II. Dettagli sulla somministrazione della dose iniziale di M032. I pazienti devono essere candidati per una resezione della porzione di accrescimento del tumore ricorrente; saranno sottoposti a craniotomia, con ulteriori fori di fresatura secondo necessità, e quindi posizionamento stereotassico di un massimo di 4 cateteri per infusione. Le posizioni pianificate della punta del catetere includeranno: a) > 2,5 cm da una superficie corticale; b) > 1 cm da una superficie ependimale o dal margine della cavità di resezione pianificata; e c) se possibile, > 0,5 cm da un solco. Ciò ridurrà al minimo la perdita di dose nello spazio subaracnoideo o intraventricolare durante le successive inoculazioni di M032.

Solo dopo che i cateteri sono stati posizionati con successo (con i serbatoi di Rickham usati per tappare i cateteri e tenerli in posizione per il resto dell'intervento chirurgico) i pazienti saranno sottoposti a resezione della parte in crescita del tumore. Successivamente alla resezione ma prima della chiusura durale, M032 verrà somministrato se non si è verificato alcun ingresso ventricolare durante la resezione. M032 verrà somministrato mediante iniezioni multiple a mano libera nel letto tumorale resecato, utilizzando volumi approssimativamente uguali in ciascun sito (6 ml in totale). Ogni inoculazione verrà somministrata a circa 1 cm di distanza e consegnata nel letto tumorale resecato nell'arco di 1 minuto e a una profondità di 1 cm (ago da 28 G, 1/2 pollice inserito in una siringa per tubercolina da 1 cc), ove possibile. Le iniezioni verranno posizionate evitando attentamente la penetrazione del sistema ventricolare o di qualsiasi struttura vascolare significativa e di qualsiasi catetere già posizionato. L'ecografia intraoperatoria verrà utilizzata secondo necessità per definire le posizioni delle strutture o dei cateteri da evitare. Dopo ogni inoculazione l'ago verrà lasciato in posizione per un massimo di due minuti prima della rimozione e, dopo la rimozione, il sito di ingresso verrà coperto con agente emostatico. Entrambe queste misure dovrebbero ridurre al minimo il reflusso dell'inoculo nella cavità tumorale. Prima di chiudere la dura, un quinto catetere verrà lasciato in sede e quindi ancorato con un Rickham nella cavità di resezione del tumore per consentire l'accesso successivo per la raccolta del CSF. Questo Rickham non verrà utilizzato per l'amministrazione di M032. La procedura chirurgica sarà quindi completata in modo standard. Se l'ingresso ventricolare si è verificato durante l'intervento chirurgico, nessun M032 verrà somministrato intraoperatoriamente. Invece, il giorno 1 verrà eseguita una scansione TC postoperatoria e la dose iniziale di M032 verrà somministrata come descritto di seguito, utilizzando tutti i cateteri ritenuti opportunamente posizionati adiacenti alla cavità tumorale senza violare i vincoli dei criteri di esclusione.

Trattamento con pembrolizumab e successivi trattamenti di M032. A partire dalla quarta settimana, i pazienti saranno sottoposti a trattamento nello stesso giorno, e successivamente ogni tre settimane, con infusione endovenosa di 200 mg di Pembrolizumab (per i dettagli sul dosaggio, vedere la Sezione 5.2.1). Verranno somministrate in totale 3 dosi combinate di Pembrolizumab e M032. I pazienti verranno quindi sottoposti a trattamento con inoculazione della dose totale calcolata di M032 come segue: ciascuna dose totale (1 x 105 pfu per il livello di dose uno, 1 x 106 pfu per il livello di dose due) direttamente nel rimanente letto tumorale al momento della craniotomia e immediatamente dopo la resezione per un particolare livello di dose sarà suddiviso in un massimo di quattro aliquote a seconda del numero di cateteri disponibili per l'inoculazione. Ciascuna aliquota avrà un volume totale di 1 ml, costituito da 0,5 ml di M032 e sarà infusa nell'arco di due minuti dopo la puntura di ogni singolo serbatoio con un ago da 22-24 g (utilizzando tecniche sterili, dopo la preparazione sterile del cuoio capelluto sovrastante), seguita da 0,5 ml di soluzione fisiologica senza conservanti.

La determinazione dell'idoneità di ciascun serbatoio/catetere per l'inoculazione sarà effettuata dal PI prima di ogni dosaggio e includerà lo stato di pervietà noto di ciascun catetere, la posizione della punta del catetere e il grado di aderenza alle linee guida per il posizionamento sopra descritte; 3) preoccupazioni per la neurotossicità associata correlata a M032 e/o infiammazione nell'area di un particolare serbatoio/punta del catetere; e 4) disponibilità di altri cateteri per l'inoculazione. I cateteri i cui serbatoi sono strettamente associati a sovrastanti infezioni/infiammazioni del cuoio capelluto non verranno iniettati. Ogni catetere verrà aspirato delicatamente dopo l'accesso al Rickham ma prima dell'inoculazione di M032; i cateteri da cui è possibile aspirare il CSF non saranno inoculati per evitare l'inoculazione nello spazio del CSF. La risonanza magnetica ottenuta immediatamente prima della valutazione (vedere il programma, di seguito) verrà utilizzata per aiutare a informare il processo decisionale di cui sopra. In caso di dubbi sull'idoneità del serbatoio/catetere, è possibile ottenere un'ulteriore TC o RM prima dell'inoculazione, a discrezione del PI.

I trattamenti combinati con Pembrolizumab e M032 a ciascun livello di dose verranno ripetuti a intervalli di tre settimane per un massimo di tre cicli totali o fino a quando non si verifica una tossicità inaccettabile o una progressione del tumore. I pazienti che rispondono al trattamento possono essere presi in considerazione per un dosaggio aggiuntivo dopo che il periodo di prova è stato completato.

I primi due pazienti trattati non richiederanno alcun periodo di attesa tra le iscrizioni. Se uno dei due dovesse sviluppare una tossicità, il terzo e i successivi (fino a sei) pazienti a quel livello non verranno arruolati fino a sette settimane dalla dose iniziale di M032 e tre settimane dalla prima dose combinata di Pembrolizumab e M032 è emersa per i primi due pazienti e successivamente per ogni paziente, per consentire un'adeguata durata di tempo per lo sviluppo di potenziali tossicità limitanti la dose in ciascun paziente trattato prima di trattare il paziente successivo a quel livello.

I pazienti saranno sottoposti e poi successivamente ad ogni dose di Pembrolizumab; i Se si verifica una tossicità a un determinato livello di dose, tale coorte verrà aumentata a 6 pazienti. Se si verificano 2 o più tossicità al livello di dose testato, con l'approvazione del DSMB, la dose verrà ridotta di un log e una nuova coorte verrà iscritta con regole simili a livello. Se si verificano 2 o più tossicità al livello di dose ridotta, verrà consultato il DSMB per determinare se debba essere invocata una regola di interruzione o se si debba prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose. Gli investigatori prevedono un minimo di quattro pazienti (dati inizialmente con due o più DLT) e fino a 12 (solo un DLT per ciascun livello di dose). Tuttavia, sulla base dell'esperienza con M032 e Pembrolizumab, i ricercatori si aspettano che questa combinazione non produca alcuna tossicità dose-limitante (DLT).

Fase I/Coorte II: Dopo aver stabilito la sicurezza e la tollerabilità di M032 in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con glioma maligno (MG) ricorrente, lo studio passerà immediatamente a uno studio di Fase I di coorte II su Pembrolizumab e M032 in pazienti con nuova diagnosi M.G. Ai pazienti che non sono stati precedentemente trattati ma sospettati di avere un glioma di alto grado da MRI e sono idonei per craniotomia e resezione verrà offerta la partecipazione a questo trial a due coorti. Come nella Fase I Coorte I, per la Fase I/Coorte II, i soggetti consenzienti avranno resezione totale lorda sicura, impianto di un massimo di quattro cateteri Rickham nel cervello peritumorale e M032 iniettato nella parete della cavità di resezione come descritto sopra.

I pazienti saranno trattati con una dose totale di M032 inizialmente al momento della craniotomia come determinato nella Coorte I, sopra. Saranno quindi sottoposti a trattamento con radiazioni frazionate standard e temozolomide come determinato dal medico curante. A partire dalla quarta settimana, i pazienti saranno sottoposti a trattamento lo stesso giorno, e successivamente ogni tre settimane, con infusione endovenosa di 200 mg di Pembrolizumab (per i dettagli sul dosaggio, vedere la Sezione 5.2.1) e M032 intratumorale (tramite i cateteri di Rickham posizionati alla periferia della cavità tumorale - il catetere lasciato nella cavità tumorale stessa non sarà utilizzato per l'inoculazione di M032, ma solo per accedere al CSF). I pazienti verranno quindi sottoposti a trattamento con inoculazione della dose totale calcolata di M032 per quel livello di dose suddivisa in un massimo di quattro aliquote a seconda del numero di cateteri disponibili per l'inoculazione. Ogni aliquota avrà un volume totale di 1 ml, costituito da 0,5 ml di M032 e sarà infusa in 2 minuti dopo la puntura di ogni singolo serbatoio con un ago da 22-24 g (utilizzando tecniche sterili, dopo la preparazione sterile del cuoio capelluto sovrastante) .

La determinazione dell'idoneità di ciascun serbatoio/catetere per l'inoculazione sarà effettuata dal PI prima di ogni dosaggio e includerà lo stato di pervietà noto di ciascun catetere, la posizione della punta del catetere e il grado di aderenza alle linee guida per il posizionamento sopra descritte; 3) preoccupazioni per la neurotossicità associata correlata a M032 e/o infiammazione nell'area di un particolare serbatoio/punta del catetere; e 4) disponibilità di altri cateteri per l'inoculazione. I cateteri i cui serbatoi sono strettamente associati a sovrastanti infezioni/infiammazioni del cuoio capelluto non verranno iniettati. Ogni catetere verrà aspirato delicatamente dopo l'accesso al Rickham ma prima dell'inoculazione di M032; i cateteri da cui è possibile aspirare il CSF non saranno inoculati per evitare l'inoculazione nello spazio del CSF. La risonanza magnetica ottenuta immediatamente prima della valutazione (vedere il programma, di seguito) verrà utilizzata per aiutare a informare il processo decisionale di cui sopra. In caso di dubbi sull'idoneità del serbatoio/catetere, è possibile ottenere un'ulteriore TC o RM prima dell'inoculazione, a discrezione del PI.

I trattamenti combinati con Pembrolizumab e M032 a ciascun livello di dose verranno ripetuti a intervalli di tre settimane per un massimo di tre cicli totali o fino a quando non si verifica una tossicità inaccettabile o una progressione del tumore. I pazienti che rispondono al trattamento possono essere presi in considerazione per un dosaggio aggiuntivo dopo che il periodo di prova è stato completato.

I primi due pazienti trattati non richiederanno alcun periodo di attesa tra le iscrizioni. Se uno dei due dovesse sviluppare una tossicità, il terzo e i successivi (fino a sei) pazienti a quel livello non verranno arruolati fino a sette settimane dalla dose iniziale di M032 e tre settimane dalla prima dose combinata di Pembrolizumab e M032 è emersa per i primi due pazienti e successivamente per ogni paziente, per consentire un'adeguata durata di tempo per lo sviluppo di potenziali tossicità limitanti la dose in ciascun paziente trattato prima di trattare il paziente successivo a quel livello.

I pazienti saranno sottoposti e poi successivamente ad ogni dose di Pembrolizumab; i Se si verifica una tossicità a un determinato livello di dose, tale coorte verrà aumentata a 6 pazienti. Se si verificano 2 o più tossicità al livello di dose testato, con l'approvazione del DSMB, la dose verrà ridotta di un log e una nuova coorte verrà iscritta con regole simili a livello. Se si verificano 2 o più tossicità al livello di dose ridotta, verrà consultato il DSMB per determinare se debba essere invocata una regola di interruzione o se si debba prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose. Gli investigatori prevedono un minimo di quattro pazienti (dati inizialmente con due o più DLT) e fino a 12 (solo un DLT per ciascun livello di dose). Tuttavia, sulla base dell'esperienza con M032 e Pembrolizumab, i ricercatori prevedono che questa combinazione non produrrà alcuna tossicità dose-limitante (DLT).

Fase II: Dopo aver stabilito la sicurezza e la tollerabilità di M032 in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con MG di nuova diagnosi, lo studio passerà immediatamente a uno studio di Fase II su Pembrolizumab e M032 in pazienti con MG di nuova diagnosi. Ai pazienti che non sono stati precedentemente trattati ma sospettati di avere un glioma di alto grado da MRI e sono idonei per craniotomia e resezione verrà offerta la partecipazione a questo trial a due coorti. A differenza della Fase I, i pazienti potranno ricevere Pembrolizumab e M032 ogni 3 settimane per un massimo di un anno. Il disegno di Fase II utilizzerà il disegno di studio ottimale a due fasi di Simon. Sarà uno studio in aperto a braccio singolo su M032+ pembrolizumab e gli endpoint primari di sopravvivenza globale a 12 e 24 mesi e tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (PFS-6). Nella prima fase verranno maturati 6 pazienti. I dati saranno lasciati maturare e in quel momento verrà eseguita un'analisi intermedia. Durante tale periodo potranno essere maturati ulteriori soggetti. Se ci sono 2 o meno risposte nei 6 pazienti iniziali, l'ulteriore arruolamento nello studio può essere interrotto. In caso contrario, verranno maturati 10 ulteriori pazienti per un totale di 16. L'ipotesi nulla verrà respinta se si osservano 11 o più risposte in 16 pazienti. Questo design produce un tasso di errore di tipo I di 0,05 e una potenza dell'80% quando il PFS-6 è del 75%. Per consentire il 25% di soggetti non valutabili, verranno arruolati un massimo di 22 soggetti.