Studie av Pembrolizumab och M032 (NSC 733972)

Fas I/Kohort I:

För fas I-delen av denna studie, patienter vars maligna gliom återkommer efter att ha genomgått initial kirurgisk resektion, standardbehandling (60Gy) och standardbehandling med temozolomidkemoterapi och som är kandidater för, och skulle ha nytta av, en kirurgisk debulking. Patienter vars tumörer har ometylerade MGMT-promotorer som har avslutat strålbehandling kommer också att vara berättigade, oavsett om de fått temozolomid eller inte, eftersom vissa centra inte använder temozolomid till dessa patienter. M032 kommer initialt att administreras direkt i tumörbädden vid tidpunkten för kraniotomi och omedelbart efter resektion av tumören. Patienterna kommer att behandlas med en total dos på 1 x 106 pfu av M032 initialt och sedan med varje dos av Pembrolizumab. Om en toxicitet inträffar vid en given dosnivå kommer den kohorten att ökas till sex patienter. Om två eller flera toxiciteter inträffar vid dosnivån 1 x 106 pfu, kommer en ny kohort att registreras med 1 x 105 pfu, med samma tillvägagångssätt. Om två eller flera toxiciteter inträffar vid dosnivån 1 x 105 pfu, kommer Datasäkerhets- och övervakningsstyrelsen (DSMB) att rådfrågas för att avgöra om en stoppregel bör åberopas eller övervägande av dostrappning till 1 x 104 pfu. anses vara. Den högsta säkra dosen kommer att anses vara startdosen för

Fas I/Kohort II. Detaljer om initial dosadministrering av M032. Patienter måste vara kandidater för en resektion av den förstärkande delen av den återkommande tumören; de kommer att genomgå kraniotomi, med ytterligare borrhål efter behov, och sedan stereotaktisk placering av upp till 4 infusionskatetrar. Planerade placeringar av kateterspetsar inkluderar: a) > 2,5 cm från en kortikal yta; b) > 1 cm från en ependymal yta eller kanten av den planerade resektionskaviteten; och c) om möjligt, > 0,5 cm från en sulcus. Detta kommer att minimera dosförlusten i subaraknoidal eller intraventrikulärt utrymme under efterföljande M032-ympningar.

Först efter att katetrar har placerats framgångsrikt (med Rickham-reservoarer som används för att stänga av katetrar och hålla dem på plats under resten av operationen) kommer patienterna att genomgå resektion av den förstärkande delen av tumören. Efter resektionen men före dural stängning kommer M032 att administreras om inget ventrikulärt inträde har inträffat under resektionen. M032 kommer att administreras genom flera injektioner med fria händer i den resekerade tumörbädden, med ungefär lika volymer på varje ställe (6 ml totalt). Varje inokulering kommer att administreras med ~1 cm från varandra och levereras till den resekerade tumörbädden under 1 minut och på ett djup på 1 cm (28G, 1/2-tums nål monterad på en 1-cc tuberkulinspruta), där så är möjligt. Injektioner kommer att placeras med noggrant undvikande av penetrering av kammarsystemet eller signifikanta vaskulära strukturer och någon av de redan placerade katetrarna. Intraoperativt ultraljud kommer att användas vid behov för att definiera positioner av strukturer eller katetrar att undvika. Efter varje inokulering kommer nålen att lämnas på plats i upp till två minuter innan den tas bort och efter avlägsnande kommer ingångsstället att täckas med hemostatiskt medel. Båda dessa åtgärder bör minimera återflöde av inokulum tillbaka in i tumörhålan. Innan duran stängs kommer en femte kateter att lämnas på plats och sedan förankras med en Rickham i tumörresektionshålan för att möjliggöra senare åtkomst för CSF-uppsamling. Denna Rickham kommer inte att användas för M032-administration. Det kirurgiska ingreppet kommer sedan att slutföras på standardsätt. Om ventrikulärt inträngning har inträffat under operationen kommer ingen M032 att administreras intraoperativt. Istället kommer en postoperativ datortomografi att erhållas på dag 1, och den initiala M032-dosen kommer att administreras enligt nedan, med användning av alla katetrar som upplevs vara korrekt placerade intill tumörhålan utan att bryta mot begränsningarna i uteslutningskriterierna.

Pembrolizumabbehandling och efterföljande behandlingar av M032. Från och med vecka fyra kommer patienter att genomgå behandling samma dag, och var tredje vecka därefter, med intravenös infusion av 200 mg Pembrolizumab (för detaljerad dosering, se avsnitt 5.2.1). Totalt 3 kombinerade doser av Pembrolizumab och M032 kommer att ges. Patienterna kommer sedan att genomgå behandling med inokulering av den beräknade totala dosen av M032 enligt följande: varje total dos (1 x 105 pfu för dosnivå ett, 1 x 106 pfu för dosnivå två) direkt in i den återstående tumörbädden vid tidpunkten för kraniotomi och omedelbart efter resektion för en viss dosnivå kommer att delas upp i upp till fyra alikvoter beroende på antalet katetrar som är tillgängliga för inokulering. Varje alikvot kommer att vara 1 ml i total volym, bestående av 0,5 ml M032 och kommer att infunderas under två minuter efter punktering av varje enskild behållare med en 22-24 g nål (med steril teknik, efter steril förberedelse av den överliggande hårbotten), följt av med 0,5 ml konserveringsmedelsfri saltlösning.

Bestämning av lämpligheten av varje reservoar/kateter för inokulering kommer att göras av PI före varje dosering och kommer att inkludera känd öppenhetsstatus för varje kateter, placering av kateterspets och graden av efterlevnad av placeringsriktlinjerna som beskrivs ovan; 3) oro för associerad neurotoxicitet relaterad till M032 och/eller inflammation i området av en speciell reservoar/kateterspets; och 4) tillgång till andra katetrar för inokulering. Katetrar vars reservoar(er) är nära förknippade med överliggande hårbotteninfektioner/inflammation kommer inte att injiceras. Varje kateter kommer att aspireras försiktigt efter att Rickham har nåtts men före M032-ympning; katetrar från vilka CSF kan aspireras kommer inte att inokuleras för att undvika inokulering i CSF-utrymmet. MRT som erhållits omedelbart före bedömningen (se schemat nedan) kommer att användas för att informera beslutsfattandet ovan. Om det finns några frågor angående reservoar/kateters lämplighet, kan en ytterligare CT eller MRT erhållas före inokulering enligt PI:s bedömning.

Kombinerade Pembrolizumab- och M032-behandlingar vid varje dosnivå kommer att upprepas med tre veckors intervall i upp till tre cykler totalt, eller tills oacceptabel toxicitet eller tumörprogression inträffar. Patienter som svarar på behandlingen kan övervägas för ytterligare dosering efter att försöksperioden har avslutats.

De två första patienterna som behandlas kommer inte att kräva någon väntetid mellan inskrivningarna. Om en av de två skulle utveckla en toxicitet, kommer den tredje och efterföljande (upp till sex) patienter på den nivån inte att inkluderas förrän sju veckor från den initiala dosen av M032 och tre veckor från den första kombinerade dosen av Pembrolizumab och M032 har inträffat för de första två patienterna och varje patient därefter, för att tillåta tillräcklig tid för utveckling av potentiella dosbegränsande toxiciteter hos varje behandlad patient innan nästa patient behandlas på den nivån.

Patienterna kommer att genomgå och sedan med varje dos av Pembrolizumab; i Om en toxicitet inträffar vid en given dosnivå kommer den kohorten att ökas till 6 patienter. Om 2 eller fler toxiciteter inträffar på den testade dosnivån, med godkännande av DSMB, kommer dosen att deeskaleras med en logg och en ny kohort registreras med liknande regler på nivån. Om 2 eller fler toxiciteter inträffar vid den deeskalerade dosnivån, kommer DSMB att konsulteras för att avgöra om en stoppregel ska åberopas eller övervägande av ytterligare dosdeeskalering bör övervägas. Utredarna räknar med så få som fyra patienter (som ges två eller flera DLT initialt) och så många som 12 (endast en DLT vid varje dosnivå). Baserat på erfarenhet av M032 och Pembrolizumab förväntar sig forskarna att denna kombination inte kommer att ge några dosbegränsande toxiciteter (DLT).

Fas I/Kohort II: Efter att ha fastställt säkerheten och tolerabiliteten för M032 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med återkommande malignt gliom (MG), kommer studien omedelbart att övergå till en fas I kohort II-studie av Pembrolizumab och M032 hos patienter med nydiagnostiserade MG. Patienter som tidigare är obehandlade men som misstänks ha ett höggradigt gliom genom MRT och som är berättigade till kraniotomi och resektion kommer att erbjudas deltagande i denna tvåkohortstudie. Liksom i Fas I-kohort I, för Fas I/Kohort II, kommer samtyckande försökspersoner att ha säker total resektion, implantation av upp till fyra Rickham-katetrar i den peritumorala hjärnan och M032 injiceras i resektionskavitetens vägg enligt beskrivningen ovan.

Patienterna kommer att behandlas med en total dos av M032 initialt vid tidpunkten för kraniotomi enligt vad som bestäms i kohort I ovan. De kommer sedan att genomgå behandling med fraktionerad standardstrålning och temozolomid som bestäms av behandlande läkare. Från och med vecka fyra kommer patienter att genomgå behandling samma dag, och var tredje vecka därefter, med intravenös infusion av 200 mg Pembrolizumab (för doseringsdetaljer, se avsnitt 5.2.1) och intratumoral M032 (via Rickham-katetrarna placerade vid periferin av tumörkaviteten - katetern som är kvar i själva tumörhålan kommer inte att användas för M032-ympning, utan endast för att komma åt CSF). Patienterna kommer sedan att genomgå behandling med inokulering av den beräknade totala dosen av M032 för den dosnivån uppdelad i upp till fyra alikvoter beroende på antalet tillgängliga katetrar för inokulering. Varje alikvot kommer att vara 1 ml i total volym, bestående av 0,5 ml M032 och kommer att infunderas under 2 minuter efter punktering av varje enskild behållare med en 22-24 g nål (med steril teknik, efter steril förberedelse av den överliggande hårbotten) .

Bestämning av lämpligheten av varje reservoar/kateter för inokulering kommer att göras av PI före varje dosering och kommer att inkludera känd öppenhetsstatus för varje kateter, placering av kateterspets och graden av efterlevnad av placeringsriktlinjerna som beskrivs ovan; 3) oro för associerad neurotoxicitet relaterad till M032 och/eller inflammation i området av en speciell reservoar/kateterspets; och 4) tillgång till andra katetrar för inokulering. Katetrar vars reservoar(er) är nära förknippade med överliggande hårbotteninfektioner/inflammation kommer inte att injiceras. Varje kateter kommer att aspireras försiktigt efter att Rickham har nåtts men före M032-ympning; katetrar från vilka CSF kan aspireras kommer inte att inokuleras för att undvika inokulering i CSF-utrymmet. MRT som erhållits omedelbart före bedömningen (se schemat nedan) kommer att användas för att informera beslutsfattandet ovan. Om det finns några frågor angående reservoar/kateters lämplighet, kan en ytterligare CT eller MRT erhållas före inokulering enligt PI:s bedömning.

Kombinerade Pembrolizumab- och M032-behandlingar vid varje dosnivå kommer att upprepas med tre veckors intervall i upp till tre cykler totalt, eller tills oacceptabel toxicitet eller tumörprogression inträffar. Patienter som svarar på behandlingen kan övervägas för ytterligare dosering efter att försöksperioden har avslutats.

De två första patienterna som behandlas kommer inte att kräva någon väntetid mellan inskrivningarna. Om en av de två skulle utveckla en toxicitet, kommer den tredje och efterföljande (upp till sex) patienter på den nivån inte att inkluderas förrän sju veckor från den initiala dosen av M032 och tre veckor från den första kombinerade dosen av Pembrolizumab och M032 har inträffat för de första två patienterna och varje patient därefter, för att tillåta tillräcklig tid för utveckling av potentiella dosbegränsande toxiciteter hos varje behandlad patient innan nästa patient behandlas på den nivån.

Patienterna kommer att genomgå och sedan med varje dos av Pembrolizumab; i Om en toxicitet inträffar vid en given dosnivå kommer den kohorten att ökas till 6 patienter. Om 2 eller fler toxiciteter inträffar på den testade dosnivån, med godkännande av DSMB, kommer dosen att deeskaleras med en logg och en ny kohort registreras med liknande regler på nivån. Om 2 eller fler toxiciteter inträffar vid den deeskalerade dosnivån, kommer DSMB att konsulteras för att avgöra om en stoppregel bör åberopas eller övervägande av ytterligare dosdeeskalering bör övervägas. Utredarna räknar med så få som fyra patienter (som ges två eller flera DLT initialt) och så många som 12 (endast en DLT vid varje dosnivå). Baserat på erfarenhet av M032 och Pembrolizumab förväntar sig forskarna att denna kombination inte kommer att ge några dosbegränsande toxiciteter (DLT).

Fas II: Efter att ha fastställt säkerheten och tolerabiliteten för M032 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med nydiagnostiserad MG, kommer studien omedelbart att övergå till en fas II-studie av Pembrolizumab och M032 på patienter med nydiagnostiserad MG. Patienter som tidigare är obehandlade men som misstänks ha ett höggradigt gliom genom MRT och som är berättigade till kraniotomi och resektion kommer att erbjudas deltagande i denna tvåkohortstudie. Till skillnad från Fas I kommer patienter att vara berättigade att få Pembrolizumab och M032 var tredje vecka i upp till ett år. Fas II-designen kommer att använda Simons tvåstegs optimala studiedesign. Det kommer att vara en enarmad öppen studie av M032+ pembrolizumab och de primära effektmåtten för överlevnad vid 12 månader och 24 månader, och progressionsfri överlevnad vid 6 månader (PFS-6). I det första steget kommer 6 patienter att ackumuleras. Data kommer att tillåtas mogna och en interimsanalys utförs vid den tidpunkten. Under denna period kan ytterligare ämnen tillkomma. Om det finns 2 eller färre svar hos de initiala 6 patienterna, kan ytterligare tillkomst till studien avbrytas. Annars kommer ytterligare 10 patienter att samlas på totalt 16. Nollhypotesen kommer att förkastas om 11 eller fler svar observeras hos 16 patienter. Denna design ger en typ I felfrekvens på 0,05 och en effekt på 80 % när PFS-6 är 75 %. För att tillåta 25 % ovärderbara ämnen kommer maximalt 22 ämnen att registreras.