Undersøgelse af Pembrolizumab og M032 (NSC 733972)

Fase I/Kohorte I:

Til fase I-delen af ​​dette forsøg, patienter, hvis maligne gliomer gentager sig efter at have gennemgået indledende kirurgisk resektion, standardbehandlingsstrålebehandling (60Gy) og standardbehandling temozolomid-kemoterapi, og som er kandidater til og ville have gavn af en kirurgisk debulking. Patienter, hvis tumorer har umethylerede MGMT-promotorer, som har afsluttet strålebehandling, vil også være berettigede, uanset om de fik temozolomid eller ej, da nogle centre ikke bruger temozolomid til disse patienter. M032 vil initialt blive administreret direkte i tumorlejet på tidspunktet for kraniotomi og umiddelbart efter resektion af tumoren. Patienterne vil blive behandlet med en samlet dosis på 1 x 106 pfu af M032 initialt og derefter efterfølgende med hver dosis af Pembrolizumab. Hvis der opstår én toksicitet ved et givet dosisniveau, vil denne kohorte blive øget til seks patienter. Hvis der opstår to eller flere toksiciteter ved dosisniveauet på 1 x 106 pfu, vil en ny kohorte blive indskrevet på 1 x 105 pfu ved brug af samme tilgang. Hvis der opstår to eller flere toksiciteter ved dosisniveauet på 1 x 105 pfu, vil Datasikkerheds- og overvågningsrådet (DSMB) blive konsulteret for at afgøre, om en standsningsregel skal påberåbes, eller overvejelse af dosisdeeskalering til 1 x 104 pfu. taget i betragtning. Den højeste sikre dosis vil blive betragtet som startdosis for

Fase I/Kohorte II. Detaljer om indledende dosisadministration af M032. Patienter skal være kandidater til en resektion af den forstærkende del af den tilbagevendende tumor; de vil gennemgå kraniotomi med yderligere grathuller efter behov og derefter stereotaktisk placering af op til 4 infusionskatetre. Planlagte kateterspidsplaceringer vil omfatte: a) > 2,5 cm fra en kortikal overflade; b) > 1 cm fra en ependymal overflade eller kanten af ​​det planlagte resektionshulrum; og c) hvis muligt, > 0,5 cm fra en sulcus. Dette vil minimere tab af dosis ind i det subarachnoidale eller intraventrikulære rum under efterfølgende M032-podninger.

Først efter at katetre er blevet anbragt med succes (med Rickham-reservoirer brugt til at lukke katetre af og holde dem på plads i resten af ​​operationen), vil patienterne derefter gennemgå resektion af den forstærkende del af tumoren. Efter resektionen, men før dural lukning, vil M032 blive administreret, hvis der ikke er sket ventrikulær indtrængning under resektionen. M032 vil blive indgivet ved hjælp af flere frie håndinjektioner i det resektionerede tumorleje ved at bruge omtrent lige store volumener på hvert sted (6 ml i alt). Hver podning vil blive administreret med ~1 cm fra hinanden og indgivet i den resektionerede tumorleje over 1 minut og i en dybde på 1 cm (28G, 1/2-inch nål monteret på en 1-cc tuberkulinsprøjte), hvor det er muligt. Injektioner vil blive placeret med omhyggelig undgåelse af penetration af det ventrikulære system eller væsentlige vaskulære strukturer og ethvert af de allerede anbragte katetre. Intraoperativ ultralyd vil blive brugt efter behov for at definere positioner af strukturer eller katetre, der skal undgås. Efter hver podning efterlades nålen på plads i op til to minutter før fjernelse, og efter fjernelse vil indgangsstedet være dækket med hæmostatisk middel. Begge disse foranstaltninger bør minimere refluks af inokulum tilbage i tumorhulen. Inden duraen lukkes, vil et femte kateter blive efterladt på plads og derefter forankret med en Rickham i tumorresektionskaviteten for at give senere adgang til CSF-opsamling. Denne Rickham vil ikke blive brugt til M032-administration. Den kirurgiske procedure vil derefter blive afsluttet på standardmåde. Hvis ventrikulær indtrængning er forekommet under operationen, vil der ikke blive administreret M032 intraoperativt. I stedet vil der blive opnået en postoperativ CT-scanning på dag 1, og den indledende M032-dosis vil blive administreret som beskrevet nedenfor, ved at bruge alle katetre, der føles passende placeret ved siden af ​​tumorhulen uden at overtræde begrænsningerne i eksklusionskriterierne.

Pembrolizumab-behandling og efterfølgende behandlinger af M032. Fra uge fire vil patienterne gennemgå behandling samme dag og derefter hver tredje uge med intravenøs infusion af 200 mg Pembrolizumab (se afsnit 5.2.1 for detaljer om dosering). Der vil blive givet i alt 3 kombinerede doser af Pembrolizumab og M032. Patienterne vil derefter gennemgå behandling med podning af den beregnede totale dosis af M032 som følger: hver total dosis (1 x 105 pfu for dosisniveau et, 1 x 106 pfu for dosisniveau to) direkte ind i den resterende tumorleje på kraniotomitidspunktet og umiddelbart efter resektion for et bestemt dosisniveau vil blive opdelt i op til fire alikvoter afhængigt af antallet af katetre, der er tilgængelige for podning. Hver alikvot vil være 1 ml i samlet volumen, bestående af 0,5 ml M032 og vil blive infunderet over to minutter efter punktering af hvert enkelt reservoir med en 22-24 g nål (ved hjælp af sterile teknikker, efter steril klargøring af den overliggende hovedbund), efterfulgt med 0,5 ml konserveringsmiddelfri saltvand.

Bestemmelse af egnetheden af ​​hvert reservoir/kateter til inokulering vil blive foretaget af PI før hver dosering og vil inkludere kendt åbenhedsstatus for hvert kateter, placering af kateterspids og graden af ​​overholdelse af placeringsretningslinjerne beskrevet ovenfor; 3) bekymringer for associeret neurotoksicitet relateret til M032 og/eller inflammation i området af et bestemt reservoir/kateterspids; og 4) tilgængelighed af andre katetre til podning. Katetre, hvis reservoir(er) er tæt forbundet med overliggende hovedbundsinfektioner/betændelse, vil ikke blive injiceret. Hvert kateter vil blive forsigtigt aspireret, efter at Rickham er blevet tilgået, men før M032-podning; katetre, hvorfra CSF kan aspireres, vil ikke blive podet for at undgå inokulering i CSF-rummet. Den MR-scanning, der er opnået umiddelbart før vurderingen (se skemaet nedenfor), vil blive brugt til at hjælpe med at informere beslutningstagningen ovenfor. Hvis der er spørgsmål vedrørende egnethed til reservoir/kateter, kan en yderligere CT eller MR opnås før inokulering efter PI's skøn.

Kombinerede Pembrolizumab- og M032-behandlinger ved hvert dosisniveau vil blive gentaget med tre ugers intervaller i op til tre cyklusser i alt, eller indtil uacceptabel toksicitet eller tumorprogression forekommer. Patienter, der reagerer på behandlingen, kan overvejes for yderligere dosering, efter at forsøgsperioden er afsluttet.

De første to behandlede patienter vil ikke kræve nogen ventetid mellem indskrivningerne. Hvis en af ​​de to skulle udvikle en toksicitet, vil den tredje og efterfølgende (op til seks) patienter på dette niveau først blive indskrevet syv uger efter den indledende dosis af M032 og tre uger efter den første kombinerede dosis af Pembrolizumab og M032 er sket. for de første to patienter og hver patient derefter for at tillade tilstrækkelig varighed af tid til udvikling af potentiel dosisbegrænsende toksicitet hos hver behandlet patient, før den næste patient behandles på dette niveau.

Patienterne vil gennemgå og derefter med hver dosis Pembrolizumab; i Hvis der opstår én toksicitet ved et givet dosisniveau, øges denne kohorte til 6 patienter. Hvis der opstår 2 eller flere toksiciteter på det testede dosisniveau, vil dosis med godkendelse af DSMB blive deeskaleret med én log og en ny kohorte tilmeldt med lignende regler på niveauet. Hvis der opstår 2 eller flere toksiciteter ved det deeskalerede dosisniveau, vil DSMB blive konsulteret for at afgøre, om en stopregel skal påberåbes, eller overvejelse af yderligere dosisdeeskalering bør overvejes. Efterforskerne forventer så få som fire patienter (indledningsvis givet to eller flere DLT'er) og så mange som 12 (kun én DLT på hvert dosisniveau). Baseret på erfaringer med M032 og Pembrolizumab forventer efterforskerne dog, at denne kombination ikke vil fremkalde nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er).

Fase I/Kohorte II: Efter at have etableret sikkerheden og tolerabiliteten af ​​M032 i forbindelse med Pembrolizumab hos patienter med recidiverende Malignt Gliom (MG), vil forsøget straks gå over i et Fase I Kohorte II-studie med Pembrolizumab og M032 hos patienter med nydiagnosticeret MG. Patienter, som tidligere er ubehandlet, men mistænkes for at have et højgradigt gliom ved MR og er berettiget til kraniotomi og resektion, vil blive tilbudt deltagelse i dette to-kohorte-forsøg. Som i fase I kohorte I, for fase I/kohorte II, vil samtykkede forsøgspersoner have sikker total resektion, implantation af op til fire Rickham-katetre i peritumoral hjerne og M032 injiceret i væggen af ​​resektionskaviteten som beskrevet ovenfor.

Patienter vil blive behandlet med en total dosis af M032 initialt på tidspunktet for kraniotomi som bestemt i kohorte I ovenfor. De vil derefter gennemgå behandling med standard fraktioneret stråling og temozolomid som bestemt af den behandlende læge. Fra uge fire vil patienterne gennemgå behandling samme dag og derefter hver tredje uge med intravenøs infusion af 200 mg Pembrolizumab (for doseringsdetaljer, se afsnit 5.2.1) og intratumoralt M032 (via Rickham-katetrene placeret) ved periferien af ​​tumorhulen - kateteret efterladt i selve tumorhulen vil ikke blive brugt til M032-podning, men kun for at få adgang til CSF). Patienterne vil derefter gennemgå behandling med podning af den beregnede totale dosis af M032 for dette dosisniveau opdelt i op til fire alikvoter afhængigt af antallet af katetre, der er tilgængelige for podning. Hver alikvot vil være 1 ml i samlet volumen, bestående af 0,5 ml M032 og vil blive infunderet over 2 minutter efter punktering af hvert enkelt reservoir med en 22-24 g nål (ved hjælp af sterile teknikker, efter steril klargøring af den overliggende hovedbund) .

Bestemmelse af egnetheden af ​​hvert reservoir/kateter til inokulering vil blive foretaget af PI før hver dosering og vil inkludere kendt åbenhedsstatus for hvert kateter, placering af kateterspids og graden af ​​overholdelse af placeringsretningslinjerne beskrevet ovenfor; 3) bekymringer for associeret neurotoksicitet relateret til M032 og/eller inflammation i området af et bestemt reservoir/kateterspids; og 4) tilgængelighed af andre katetre til podning. Katetre, hvis reservoir(er) er tæt forbundet med overliggende hovedbundsinfektioner/betændelse, vil ikke blive injiceret. Hvert kateter vil blive forsigtigt aspireret, efter at Rickham er blevet tilgået, men før M032-podning; katetre, hvorfra CSF kan aspireres, vil ikke blive podet for at undgå inokulering i CSF-rummet. Den MR-scanning, der er opnået umiddelbart før vurderingen (se skemaet nedenfor), vil blive brugt til at hjælpe med at informere beslutningstagningen ovenfor. Hvis der er spørgsmål vedrørende egnethed til reservoir/kateter, kan en yderligere CT eller MR opnås før inokulering efter PI's skøn.

Kombinerede Pembrolizumab- og M032-behandlinger ved hvert dosisniveau vil blive gentaget med tre ugers intervaller i op til tre cyklusser i alt, eller indtil uacceptabel toksicitet eller tumorprogression forekommer. Patienter, der reagerer på behandlingen, kan overvejes for yderligere dosering, efter at forsøgsperioden er afsluttet.

De første to behandlede patienter vil ikke kræve nogen ventetid mellem indskrivningerne. Hvis en af ​​de to skulle udvikle en toksicitet, vil den tredje og efterfølgende (op til seks) patienter på dette niveau først blive indskrevet syv uger efter den indledende dosis af M032 og tre uger efter den første kombinerede dosis af Pembrolizumab og M032 er sket. for de første to patienter og hver patient derefter for at tillade tilstrækkelig varighed af tid til udvikling af potentiel dosisbegrænsende toksicitet hos hver behandlet patient, før den næste patient behandles på dette niveau.

Patienterne vil gennemgå og derefter med hver dosis Pembrolizumab; i Hvis der opstår én toksicitet ved et givet dosisniveau, øges denne kohorte til 6 patienter. Hvis der opstår 2 eller flere toksiciteter på det testede dosisniveau, vil dosis med godkendelse af DSMB blive deeskaleret med én log og en ny kohorte tilmeldt med lignende regler på niveauet. Hvis der forekommer 2 eller flere toksiciteter ved det deeskalerede dosisniveau, vil DSMB blive konsulteret for at afgøre, om en stopregel skal påberåbes, eller overvejelse af yderligere dosisdeeskalering bør overvejes. Efterforskerne forventer så få som fire patienter (indledningsvis givet to eller flere DLT'er) og så mange som 12 (kun én DLT på hvert dosisniveau). Baseret på erfaringer med M032 og Pembrolizumab forventer efterforskerne dog, at denne kombination ikke vil frembringe nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er).

Fase II: Efter at have etableret sikkerheden og tolerabiliteten af ​​M032 i forbindelse med Pembrolizumab hos patienter med nydiagnosticeret MG, vil forsøget straks gå over i et fase II-studie med Pembrolizumab og M032 hos patienter med nydiagnosticeret MG. Patienter, som tidligere er ubehandlet, men mistænkes for at have et højgradigt gliom ved MR og er berettiget til kraniotomi og resektion, vil blive tilbudt deltagelse i dette to-kohorte-forsøg. I modsætning til fase I vil patienter være berettiget til at modtage Pembrolizumab og M032 hver 3. uge i op til et år. Fase II-designet vil anvende Simon to-trins optimale undersøgelsesdesign. Det vil være et enkelt-arm åbent studie af M032+ pembrolizumab og de primære endepunkter for Overall Survival efter 12 måneder og 24 måneder og Progressionsfri overlevelsesrate ved 6 måneder (PFS-6). I første fase vil der blive optjent 6 patienter. Data vil få lov til at modnes, og en foreløbig analyse udføres på det tidspunkt. I denne periode kan der opstå yderligere fag. Hvis der er 2 eller færre svar hos de indledende 6 patienter, kan yderligere tilløb til undersøgelsen stoppes. Ellers vil der blive akkumuleret 10 yderligere patienter til i alt 16. Nulhypotesen vil blive forkastet, hvis der observeres 11 eller flere responser hos 16 patienter. Dette design giver en type I fejlrate på 0,05 og en effekt på 80 %, når PFS-6 er 75 %. For at tillade 25 % uvurderlige emner, vil der maksimalt blive tilmeldt 22 emner.