고급 RCC의 아벨루맙, 팔보시클립 및 악시티닙 (APART)

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 신장 세포 암종. 육종 조직학을 가진 환자가 허용됩니다.

  • 스크리닝 중에 얻은 새로운 종양 생검에서 얻은 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직 블록이 필요합니다(생검 종양 병변은 RECIST 표적 병변이 아니어야 합니다). 또는 다음 기준이 충족되는 경우 최근에 얻은 보관용 FFPE 종양 조직 블록(원발성 또는 전이성 종양 절제 또는 생검에서 절단된 슬라이드가 아님)이 제공될 수 있습니다.

    • 생검 또는 절제가 등록 후 1년 이내에 수행되었으며
    • 환자는 조직을 획득하고 현재 연구에 등록한 시점부터 개입하는 전신 항암 치료를 받지 않았습니다. 문서화된 규정에 따라 FFPE 조직 블록을 제공할 수 없는 경우 염색되지 않은 슬라이드 15개(최소 10개)가 허용됩니다.
  • 1차 진단 표본에서 보관용 FFPE 종양 조직 블록의 가용성(위에서 제공되지 않고 사용 가능한 경우). 문서화된 규정에 따라 FFPE 조직 블록을 제공할 수 없는 경우 염색되지 않은 슬라이드 15개(최소 10개)가 허용됩니다.
  • 치료 시작 전, 치료 2개월 후 및 치료 종료 시 연구 목적을 위한 추가 종양 생검은 선택 사항입니다.
• RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병. 측정 가능한 질병의 평가에 대해서는 섹션 11을 참조하십시오.
• 연령 ≥ 18세.
• ECOG 수행도 ≤2(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조).

• 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능:

  • 절대호중구수 ≥1.5×109/L
  • 혈소판 ≥100×109/L
  • 헤모글로빈 ≥9g/dL(수혈 허용)
  • 다음을 제외하고 총 빌리루빈 ≤2 × 기관 정상 상한(ULN): 알려진 길버트병 환자는 혈청 빌리루빈이 ≤ 3 x ULN이어야 합니다.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN, 다음 예외: 간 전이가 알려진 환자는 AST 및 ALT ≤ 5 × ULN
  • Cockcroft-Gault 방정식에 따른 크레아티닌 청소율 ≥30mL/분. (부록 F)
  • 소변 단백질
• 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(자궁 내 장치 또는 피임 장벽 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 콘돔을 차단 방법으로 사용하는 경우 이중 차단 보호로 살정제를 추가해야 합니다. 치료 시작 7일 이내에 임신 혈청 검사 음성을 얻어야 합니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료를 중단해야 합니다. 규제 보고 및 약물 안전성 평가를 위해 태아 결과 및 모유 수유에 대한 데이터를 수집해야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 참가자는 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 아벨루맙, 악시티닙 및 팔보시클립 투여 완료 후 30일 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 경구 약물을 삼킬 수 있는 능력.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 다음 사전 요법으로 치료:

  • 진행성 또는 전이성 RCC에 대한 선행 전신 요법.
  • 질병 진행 또는 재발이 해당 요법의 마지막 투여 후 12개월 이내에 발생한 경우 RCC에 대한 사전 보조 또는 신보조 요법. 보조 설정에서 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료는 치료 완료 후 12개월 이상이 경과한 경우 허용됩니다.
  • 임의의 면역치료제(IL-2, IFN-∝, 항-PD(L)-1, 항-CTLA-4, 또는 T-세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물)로 이전 치료.
  • 전이성 환경에서 VEGF 경로를 표적으로 하는 악시티닙 또는 기타 요법을 사용한 선행 요법(보조 요법이 허용됨.
  • CDK4/6 억제제를 사용한 사전 치료.
• 치료되지 않은 뇌 전이가 있는 참가자. 전이성 CNS 종양이 있는 참가자는 참가자가 치료 완료 후 ≥ 4주인 경우 이 시험에 참가할 수 있습니다. 방사선 및/또는 수술), 연구 시작 시점에 임상적으로 안정적이고 코르티코스테로이드 요법 >10 mg/day 프레드니손 또는 이와 동등한 요법을 받고 있지 않습니다. 안정성을 보여주기 위해 반복 MRI 또는 ​​CT 뇌가 필요합니다.
• 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 4주 동안 광역 방사선 요법 또는 완화를 위한 제한적 방사선 요법을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 최소 1등급으로 회복되지 않은 참가자.
• 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증 또는 치료 시작 2주 이내에 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 발생한 경우. 환자는 C1D1 전에 적어도 1주일 동안 항응고제를 투여해야 합니다.
• 지난 4주 이내의 대수술 또는 치료 시작 전 2주 이내의 주요 방사선 요법. 전이성 병변에 대한 사전 완화 방사선 요법은 환자 무작위화 최소 48시간 전에 완료된 경우 허용됩니다.
• 환자는 조사자의 판단에 따라 본 연구 참여를 배제할 수 있는 심각하고/하거나 통제되지 않는 기존의 의학적 상태(들)를 가지고 있습니다(예: 간질성 폐 질환 - 또한 3.2.22 참조, 휴식 중 또는 산소 요법이 필요한 중증 호흡곤란, 중증 신장애[예: 예상 크레아티닌 청소율
• 이전 요법과 관련된 지속적인 독성 NCI CTCAE v5.0 등급 >1; 그러나 감각 신경병증 등급 ≤2는 허용됩니다.

• 다음을 제외하고 무작위 배정 전 7일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다.

  • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사).
  • 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 ≤10mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 것.
  • 과민 반응(예: CT 스캔 전처치).
• 단클론항체(Grade≤3)에 대한 알려진 중증 과민반응 또는 아나필락시스 병력.
• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역질환. I형 당뇨병, 백반증, 건선, 면역억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증 환자가 대상입니다.
• 비활성화 백신(예: 비활성화 인플루엔자 백신) 투여를 제외하고 아벨루맙의 첫 번째 투여 4주 이내 및 시험 기간 동안의 예방 접종은 금지됩니다.
• 등록 4주 이내 Grade≥3 출혈
• 활동성 전신 세균 감염(연구 치료 시작 시 IV ​​항생제 필요), 진균 감염 또는 검출 가능한 바이러스 감염이 있는 환자. 알려진 바이러스 감염(예: HIV)이 있는 환자는 항레트로바이러스제와 팔보시클립 및 악시티닙 사이의 상호작용 가능성과 골수억제 요법으로 생명을 위협하는 감염 위험이 증가할 가능성이 있으므로 제외됩니다. 환자가 HIV에 감염되지 않은 경우 HIV 검사가 필요합니다.
• B형 간염 또는 C형 간염 감염이 알려진 환자는 활성 감염의 증거가 있는 경우에만 제외됩니다(B형 간염 표면 항원 검출 가능, C형 간염 RNA 검출 가능).
• 이전의 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식.
• 위장 기능 장애 또는 경구용 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군 또는 소장 절제술).
• 현재 치료 용량의 와파린 나트륨 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제를 복용 중인 참가자. 저분자량 ​​헤파린 및 인자 Xa 억제제(예: 아픽사반, 리바록사반)이 허용됩니다.
• 조사자에 따라 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 없는 경우를 제외하고 치료 시작 2년 이내에 진단된 기타 악성 종양(자궁경부의 상피내암종, 기저세포 또는 편평세포 피부암, 국소 전립선암, 자궁경부의 상피내암종을 포함하되 이에 국한되지 않음) 유방, 비근육 침윤성 요로상피암 또는 환자의 5년 기대 수명에 영향을 미치지 않는 것으로 간주되는 기타 악성 종양).
• 다음과 같은 상태의 개인 병력이 있습니다: 심혈관 병인의 실신, 병리학적 기원의 심실 부정맥(심실 빈맥 및 심실 세동을 포함하되 이에 국한되지 않음), 급성 심장 마비.
• 치료 시작 전 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈성 사건 또는 뉴욕심장협회 III급 또는 IV급 심부전을 포함하되 이에 국한되지 않는 주요 심혈관 사건이 있었습니다.
• NCI CTCAE 등급 ≥2의 진행 중인 심장 부정맥 또는 QTc 간격이 >500msec로 연장됨.
• 간질성 폐 질환 또는 기타 제한적 폐 질환의 병력 및 연구자가 임상적으로 유의한 것으로 간주하는 증상이 있는 호흡기 상태의 병력. 흉부 방사선 치료 이력이 있는 개인은 제외됩니다.
• 30pack-yrs(즉, 하루에 피운 담배 팩 수 x 환자가 30년 이상 흡연한 기간) 이상의 흡연 이력이 있는 활성 또는 과거 흡연자.
• 연구 화합물 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 참가자.
• 치료 시작 전 10일 이내에 투여하는 것을 포함하여 강력한 CYP3A4/5 억제제(예: 자몽 주스 또는 자몽/자몽 관련 감귤류[예: 세비야 오렌지, 포멜로], 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르 네파조돈, 로피나비르, 트롤레안도마이신, 미베프라딜 및 코니밥탄). 2% 케토코나졸 크림과 같은 이러한 약물(해당되는 경우)의 국소 사용은 허용됩니다.
• 치료 시작 전 10일 이내에 투여하는 것을 포함하여 강력한 CYP3A4/5 유도제로 알려진 약물에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성(예: 페노바르비탈, 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 클레비디핀, 세인트 존스 워트).
• 치료 시작 전 7일 이내에 한약을 복용한 참가자. 한약에는 St. John's wort, Kava, ephedra(ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone(DHEA), yohimbe, saw palmetto 및 인삼이 포함되나 이에 국한되지 않습니다.
• 임신 또는 수유중인 여성.
• 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요건을 준수할 가능성이 낮다는 조사관의 판단.