Avelumabe, Palbociclibe e Axitinibe em RCC Avançado (APART)

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células renais metastático ou avançado irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente com um componente de células claras. Pacientes com histologia sarcomatoide são aceitos.

  • Será necessário um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) de uma biópsia tumoral de novo obtida durante a triagem (a lesão tumoral biopsiada não deve ser uma lesão-alvo RECIST). Como alternativa, um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo obtido recentemente (sem lâminas cortadas de uma ressecção ou biópsia de tumor primário ou metastático) pode ser fornecido se os seguintes critérios forem atendidos:

    • A biópsia ou ressecção foi realizada dentro de 1 ano do registro E
    • O paciente não recebeu nenhum tratamento anticancerígeno sistêmico interveniente desde o momento em que o tecido foi obtido e registrado no estudo atual. Se um bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido de acordo com os regulamentos documentados, 15 lâminas não coradas (mínimo de 10) serão aceitáveis
  • Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo do espécime de diagnóstico primário (se disponível e não fornecido conforme acima). Se um bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido de acordo com os regulamentos documentados, 15 lâminas não coradas (mínimo 10) serão aceitáveis
  • Biópsias tumorais adicionais para fins de pesquisa antes do início da terapia, após 2 meses de terapia e no final do tratamento são opcionais.
• Doença mensurável conforme RECIST 1.1. Consulte a seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).

• Função normal de órgãos e medulas conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina ≥9g/dL (transfusões permitidas)
  • Bilirrubina total ≤2 × limite superior normal institucional (LSN) com a seguinte exceção: pacientes com doença de Gilbert conhecida devem ter bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN com a seguinte exceção: pacientes com metástases hepáticas conhecidas devem ter AST e ALT ≤ 5 × LSN
  • Depuração de creatinina ≥30 mL/min segundo a equação de Cockcroft-Gault. (APÊNDICE F)
  • proteína da urina
• As mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (dispositivo intrauterino ou método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se forem usados ​​preservativos como método de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado como proteção de barreira dupla. Um teste sérico de gravidez negativo deve ser obtido dentro de 7 dias após o início da terapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve interromper o tratamento imediatamente. Os dados sobre o resultado fetal e a amamentação devem ser coletados para relatórios regulatórios e avaliação da segurança do medicamento. Os participantes tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 30 dias após a conclusão da administração de avelumabe, axitinibe e palbociclibe.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Tratamento com as seguintes terapias prévias:

  • Terapia sistêmica prévia para CCR avançado ou metastático.
  • Terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para RCC se a progressão da doença ou recidiva ocorreu dentro de 12 meses da última dose de tal terapia. O tratamento com um inibidor do ponto de checagem imunológico no cenário adjuvante é permitido desde que tenham decorrido mais de 12 meses desde o término da terapia.
  • Tratamento prévio com qualquer agente imunoterapêutico (IL-2, IFN-∝, anti-PD(L)-1, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico).
  • Terapia prévia com axitinibe ou outras terapias direcionadas à via VEGF no cenário metastático (terapia adjuvante é permitida.
  • Terapia prévia com qualquer inibidor de CDK4/6.
• Participantes com metástases cerebrais não tratadas. Participantes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo, se o participante estiver ≥ 4 semanas após a conclusão da terapia (incl. radiação e/ou cirurgia), está clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não está recebendo corticoterapia >10 mg/dia de prednisona ou equivalente. É necessária uma repetição de ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro para mostrar estabilidade.
• Participantes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessa terapia até pelo menos o grau 1.
• Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar não tratada, ou evento de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 2 semanas após o início do tratamento. O paciente deve estar em pelo menos 1 semana de anticoagulação antes de C1D1.
• Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas ou radioterapia de grande porte nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 48 horas antes da randomização do paciente.
• O paciente tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial - consulte também 3.2.22, dispneia grave em repouso ou necessitando de oxigenoterapia, insuficiência renal grave [p. depuração de creatinina estimada
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior NCI CTCAE v5.0 Grau >1; no entanto, a neuropatia sensorial Grau ≤2 é aceitável.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da randomização, exceto o seguinte:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular).
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (grau ≤3) ou qualquer história de anafilaxia.
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber agentes imunoestimulantes. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza).
• Hemorragia de grau ≥3 dentro de 4 semanas após o registro
• Paciente com infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos IV no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável. Pacientes com infecção viral conhecida (como HIV) são excluídos devido ao potencial de interações entre agentes antirretrovirais e palbociclibe e axitinibe, e o potencial de risco aumentado de infecção com risco de vida com terapia mielossupressora. Se não se sabe que os pacientes têm HIV, é necessário um teste de HIV.
• Pacientes com infecção conhecida por Hepatite B ou Hepatite C são excluídos somente se houver evidência de infecção ativa (antígeno de superfície de Hepatite B detectável, RNA de Hepatite C detectável).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Participantes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator Xa (ex. apixabana, rivaroxabana) é permitida.
• Outras malignidades diagnosticadas dentro de 2 anos após o início do tratamento, a menos que haja risco insignificante de metástases ou morte de acordo com o investigador (incluído, mas não limitado a carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ do mama, carcinoma urotelial não invasivo do músculo ou outra malignidade que não afeta a expectativa de vida de 5 anos dos pacientes).
• Tem um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular), parada cardíaca súbita.
• Teve algum evento cardiovascular importante dentro de 6 meses antes do início do tratamento, incluindo, mas não limitado a: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, evento isquêmico transitório ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.
• Arritmias cardíacas contínuas de Grau NCI CTCAE ≥2 ou prolongamento do intervalo QTc para >500 mseg.
• História de doença pulmonar intersticial ou outra doença pulmonar restritiva, bem como história de condição respiratória sintomática considerada clinicamente significativa pelo investigador. Serão excluídos indivíduos com história de radioterapia no tórax.
• Fumantes ativos ou ex-fumantes com história de tabagismo superior a 30 maços-ano (ou seja, nº de maços de cigarros fumados por dia x nº de anos que o paciente fumou > 30).
• Participantes com hipersensibilidade conhecida aos compostos do estudo ou aos seus excipientes.
• Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4/5, incluindo sua administração até 10 dias antes do início do tratamento (p. sumo de toranja ou citrinos relacionados com toranja/toranja [ex. laranjas de Sevilha, toranjas], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptano). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo sua administração até 10 dias antes do início do tratamento (p. fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João).
• Participantes que tomaram medicamentos fitoterápicos nos 7 dias anteriores ao início do tratamento. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.