Avelumab, Palbociclib és Axitinib az Advanced RCC-ben (APART)

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma tiszta sejtkomponenssel. Szarkomatoid szövettani vizsgálattal rendelkező betegeket fogadunk.

  • A szűrés során kapott de novo tumorbiopsziából származó formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokkra lesz szükség (a biopsziás tumorlézió nem lehet RECIST céllézió). Alternatív megoldásként a közelmúltban kapott archivált FFPE tumorszövet blokkot (nem primer vagy metasztatikus tumorreszekcióból vagy biopsziából származó lemezeket) lehet biztosítani, ha a következő kritériumok teljesülnek:

    • A biopsziát vagy reszekciót a regisztrációt követő 1 éven belül végezték ÉS
    • A beteg nem kapott semmilyen közbeeső szisztémás rákellenes kezelést a szövet megszerzése és a jelenlegi vizsgálatba való regisztráció óta. Ha FFPE szövetblokk nem biztosítható a dokumentált előírások szerint, akkor 15 festetlen tárgylemez (legalább 10) elfogadható.
  • Archív FFPE tumorszövet blokk elérhetősége az elsődleges diagnózismintából (ha rendelkezésre áll, és a fentiek szerint nincs megadva). Ha FFPE szövetblokk nem biztosítható a dokumentált előírások szerint, akkor 15 festetlen tárgylemez (legalább 10) elfogadható.
  • A terápia megkezdése előtt, 2 hónapos kezelés után és a kezelés végén további tumorbiopszia vizsgálati célból nem kötelező.
• Mérhető betegség a RECIST szerint 1.1. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd az A függeléket).

• Normál szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1,5×109/L
  • Vérlemezkék ≥100×109/L
  • Hemoglobin ≥9g/dl (transzfúzió megengedett)
  • Összes bilirubin ≤ 2 × a normál intézményi felső határa (ULN), a következő kivétellel: az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek szérumbilirubinszintje ≤ 3 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN, a következő kivétellel: az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST és ALT értékének ≤ 5 × ULN-nek kell lennie
  • Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint. (F FÜGGELÉK)
  • A vizelet fehérje
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak (méhen belüli fogamzásgátló eszköz vagy gát módszer; absztinencia). Ha óvszert használnak védőmódszerként, akkor spermicid szert kell hozzáadni kettős barrier védelemként. A terápia megkezdését követő 7 napon belül negatív terhességi szérumtesztet kell elérni. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal le kell állítania a kezelést. A magzati kimenetelre és a szoptatásra vonatkozó adatokat össze kell gyűjteni a hatósági jelentésekhez és a gyógyszerbiztonsági értékeléshez. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott résztvevőknek bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az avelumab, axitinib és palbociclib beadása után 30 nappal.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Kezelés a következő előzetes terápiákkal:

  • Előrehaladott vagy metasztatikus RCC korábbi szisztémás terápiája.
  • RCC korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápiája, ha a betegség progressziója vagy relapszusa az ilyen terápia utolsó adagját követő 12 hónapon belül történt. Az adjuváns környezetben végzett immunkontroll-gátlóval történő kezelés megengedett, feltéve, hogy a terápia befejezése óta több mint 12 hónap telt el.
  • Előzetes kezelés bármilyen immunterápiás szerrel (IL-2, IFN-∝, anti-PD(L)-1, anti-CTLA-4, vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg).
  • Előzetes axitinib terápia vagy más, a VEGF útvonalat célzó terápia metasztatikus környezetben (adjuváns terápia megengedett.
  • Korábbi kezelés bármely CDK4/6 gátlóval.
• Kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők. Áttétes központi idegrendszeri daganatos betegek vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha a résztvevő ≥ 4 héttel a terápia befejezése után (beleértve sugárkezelés és/vagy műtét), klinikailag stabil a vizsgálatba való belépés időpontjában, és nem részesül >10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid kezelésben. A stabilitás kimutatásához ismételt MRI vagy CT agy szükséges.
• Azok a résztvevők, akik ≤ 4 hétig széleskörű sugárkezelést kaptak, vagy palliáció céljából korlátozott terepi sugárzást kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból legalább 1. fokozatig.
• Kezeletlen mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia, vagy mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia esete a kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A betegnek legalább 1 hétig antikoaguláns kezelést kell kapnia a C1D1 előtt.
• Nagyobb műtét az elmúlt 4 héten belül vagy jelentős sugárkezelés a kezelés megkezdése előtti 2 héten belül. A metasztatikus elváltozás(ok) korábbi palliatív sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy azt legalább 48 órával a beteg randomizálása előtt befejezték.
• A betegnek súlyos és/vagy nem kontrollált, már meglévő egészségügyi állapota(i) van, amely(ek) a vizsgáló megítélése szerint kizárnák a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség – lásd még a 3.2.22. pontot, súlyos nehézlégzés nyugalomban vagy oxigénterápiát igényel, súlyos vesekárosodás [pl. becsült kreatinin-clearance
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás NCI CTCAE v5.0 Grade >1; a ≤2 fokozatú szenzoros neuropátia azonban elfogadható.

• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a randomizálást megelőző 7 napon belül, kivéve a következőket:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció).
  • Szisztémás kortikoszteroidok ≤10 mg/nap fiziológiás prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban.
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (3. fokozat) vagy bármely anamnézisben szereplő anafilaxiás reakció.
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szerek alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcinák) beadását.
• Grade≥3 vérzés a regisztrációt követő 4 héten belül
• Aktív szisztémás bakteriális fertőzésben szenvedő (a vizsgálati kezelés megkezdésekor intravénás antibiotikum-kezelést igénylő), gombás fertőzésben vagy kimutatható vírusfertőzésben szenvedő beteg. Az ismert vírusfertőzésben (például HIV) szenvedő betegek kizárásra kerültek, tekintettel az antiretrovirális szerek, valamint a palbociklib és az axitinib közötti kölcsönhatás lehetőségére, valamint az életveszélyes fertőzések fokozott kockázatára a mieloszuppresszív terápia esetén. Ha a betegekről nem ismert, hogy HIV-fertőzöttek, HIV-tesztre van szükség.
• Az ismert hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzésben szenvedő betegeket csak akkor zárják ki, ha aktív fertőzésre utaló jelek vannak (kimutatható Hepatitis B felületi antigén, kimutatható Hepatitis C RNS).
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• Olyan résztvevők, akik jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más kumadin-származék antikoagulánst szednek. Kis molekulatömegű heparin és Xa faktor inhibitorok terápiás alkalmazása (pl. apixaban, rivaroxaban) megengedett.
• A kezelést követő 2 éven belül diagnosztizált egyéb rosszindulatú daganatok elkezdődnek, kivéve, ha a vizsgáló szerint elhanyagolható a metasztázisok vagy a halál kockázata (beleértve, de nem kizárólagosan a méhnyak in situ karcinómáját, bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, lokalizált prosztatarákot, in situ ductalis karcinómát emlő, nem izom invazív uroteliális karcinóma vagy egyéb rosszindulatú daganat, amelyről úgy gondolják, hogy nem befolyásolja a betegek 5 éves várható élettartamát).
• Személyes anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú syncope, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), hirtelen szívmegállás.
• Bármilyen súlyos kardiovaszkuláris esemény volt a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan: myocardialis infarktust, instabil anginát, agyi érkatasztrófát, átmeneti ischaemiás eseményt vagy a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét.
• Folyamatos szívritmuszavarok NCI CTCAE Grade ≥2 vagy a QTc intervallum megnyúlása >500 msec.
• Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség vagy más restrikciós tüdőbetegség, valamint a kórelőzményben szereplő tünetekkel járó légúti állapot, amelyet a vizsgáló klinikailag jelentősnek tartott. Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében mellkasi sugárkezelést kaptak, kizárásra kerülnek.
• Aktív vagy volt dohányosok, akiknek a kórelőzménye több mint 30 csomag éve dohányzott (azaz naponta elszívott doboz cigaretták száma x a beteg dohányzási éveinek száma > 30).
• A vizsgálati vegyületekkel vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő résztvevők.
• Az ismerten erős CYP3A4/5-gátló gyógyszerekkel vagy élelmiszerekkel való jelenlegi használat vagy kezelés szükségessége, beleértve a kezelés megkezdése előtt 10 napon belüli beadásukat (pl. grapefruitlé vagy grapefruittal/grapefruittal rokon citrusfélék [pl. Sevilla narancs, pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, indinavir, szakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fozamprenavir, nefazodon, mikonazol, mikonazol, mikonazol, és trobeivanfradominavir,,,). Ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha alkalmazható), például 2% ketokonazol krém megengedett.
• Az ismerten erős CYP3A4/5 induktorok jelenlegi alkalmazása vagy várható igénye, beleértve a kezelés megkezdése előtt 10 napon belüli beadásukat (pl. fenobarbitál, rifampin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, orbáncfű).
• Azok a résztvevők, akik a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket szedtek. A gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng.
• Vemhes vagy szoptató nőstények.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.