Avelumab, palbociclib y axitinib en CCR avanzado (APART)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células renales avanzado o metastásico no resecable confirmado histológica o citológicamente con un componente de células claras. Se aceptan pacientes con histología sarcomatoide.

  • Se requerirá un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) de una biopsia tumoral de novo obtenida durante la selección (la lesión tumoral biopsiada no debe ser una lesión objetivo RECIST). Como alternativa, se puede proporcionar un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo obtenido recientemente (no cortes de diapositivas de una resección o biopsia de un tumor primario o metastásico) si se cumplen los siguientes criterios:

    • La biopsia o resección se realizó dentro de 1 año del registro Y
    • El paciente no ha recibido ningún tratamiento anticancerígeno sistémico intermedio desde el momento en que se obtuvo el tejido y se registró en el estudio actual. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE según las normas documentadas, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo).
  • Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo de la muestra de diagnóstico primario (si está disponible y no se proporcionó según lo anterior). Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE según las normas documentadas, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo).
  • Las biopsias tumorales adicionales con fines de investigación antes de comenzar la terapia, después de 2 meses de terapia y al final del tratamiento son opcionales.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1. Consulte la sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A).

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina ≥9g/dL (transfusiones permitidas)
  • Bilirrubina total ≤2 × límite superior institucional de la normalidad (ULN) con la siguiente excepción: los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida deben tener una bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN con la siguiente excepción: los pacientes con metástasis hepáticas conocidas deben tener AST y ALT ≤ 5 × ULN
  • Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault. (APÉNDICE F)
  • Proteína en orina
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (dispositivo intrauterino o método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si se utilizan preservativos como método de barrera, se debe añadir un agente espermicida como protección de doble barrera. Se debe obtener una prueba de suero de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe suspender el tratamiento de inmediato. Los datos sobre el resultado fetal y la lactancia deben recopilarse para la presentación de informes reglamentarios y la evaluación de la seguridad de los medicamentos. Los participantes tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 30 días después de completar la administración de avelumab, axitinib y palbociclib.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con las siguientes terapias previas:

  • Tratamiento sistémico previo para CCR avanzado o metastásico.
  • Terapia adyuvante o neoadyuvante previa para el RCC si la progresión de la enfermedad o la recaída han ocurrido dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de dicha terapia. Se permite el tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario en el entorno adyuvante siempre que hayan transcurrido más de 12 meses desde la finalización de la terapia.
  • Tratamiento previo con cualquier agente inmunoterapéutico (IL-2, IFN-∝, anti-PD(L)-1, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios).
  • Terapia previa con axitinib u otras terapias dirigidas a la vía VEGF en el entorno metastásico (se permite la terapia adyuvante).
  • Terapia previa con cualquier inhibidor de CDK4/6.
• Participantes con metástasis cerebrales no tratadas. Los participantes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este ensayo, si el participante tiene ≥ 4 semanas desde la finalización de la terapia (incl. radiación y/o cirugía), está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y no está recibiendo terapia con corticosteroides >10 mg/día de prednisona o equivalente. Se requiere repetir la resonancia magnética o la tomografía computarizada del cerebro para mostrar estabilidad.
• Participantes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia al menos hasta el grado 1.
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar no tratada, o evento de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El paciente debe estar en al menos 1 semana de anticoagulación antes de C1D1.
• Cirugía mayor en las últimas 4 semanas o radioterapia mayor en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que se haya completado al menos 48 horas antes de la aleatorización del paciente.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial; consulte también 3.2.22, disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa NCI CTCAE v5.0 Grado >1; sin embargo, la neuropatía sensorial Grado ≤2 es aceptable.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización, excepto lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular).
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (ej. premedicación de tomografía computarizada).
• Reacciones graves conocidas de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales (Grado≤3) o antecedentes de anafilaxia.
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la influenza).
• Hemorragia de grado ≥3 dentro de las 4 semanas posteriores al registro
• Paciente con infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable. Los pacientes con infección viral conocida (como el VIH) se excluyen dada la posibilidad de interacciones entre los agentes antirretrovirales y palbociclib y axitinib, y la posibilidad de un mayor riesgo de infección potencialmente mortal con la terapia que es mielosupresora. Si no se sabe que los pacientes tienen VIH, se requiere una prueba de VIH.
• Los pacientes con infección conocida de hepatitis B o hepatitis C se excluyen solo si hay evidencia de infección activa (antígeno de superficie de hepatitis B detectable, ARN de hepatitis C detectable).
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Participantes que actualmente toman dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor Xa (ej. apixabán, rivaroxabán) está permitido.
• Otras neoplasias malignas diagnosticadas dentro de los 2 años posteriores al tratamiento comienzan a menos que el riesgo de metástasis o muerte sea insignificante según el investigador (incluidos, entre otros, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de la mama, carcinoma urotelial no invasivo del músculo u otra neoplasia maligna que no se considera que afecte la esperanza de vida de los pacientes a los 5 años).
• Tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), paro cardíaco súbito.
• Ha tenido algún evento cardiovascular importante dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, incluidos, entre otros: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, evento isquémico transitorio o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
• Arritmias cardíacas en curso de grado NCI CTCAE ≥2 o prolongación del intervalo QTc a >500 mseg.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad pulmonar restrictiva, así como antecedentes de afección respiratoria sintomática considerada clínicamente significativa por el investigador. Se excluirán las personas con antecedentes de radioterapia en el tórax.
• Fumadores activos o exfumadores con antecedentes de tabaquismo de más de 30 paquetes por año (es decir, número de paquetes de cigarrillos fumados por día x número de años que el paciente ha fumado > 30).
• Participantes con hipersensibilidad conocida a los compuestos del estudio o a sus excipientes.
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento (p. zumo de pomelo o pomelo/frutos cítricos relacionados con el pomelo [p. ej. naranjas de Sevilla, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
• Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento (p. fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan).
• Participantes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.
• Hembras que están embarazadas o lactando.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.