晚期 RCC 中的 Avelumab、Palbociclib 和 Axitinib (APART)

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的具有透明细胞成分的不可切除的晚期或转移性肾细胞癌。 具有肉瘤样组织学的患者被接受。

  • 需要从筛选期间获得的从头肿瘤活检中获得的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块（活检肿瘤病灶不应是 RECIST 目标病灶）。 或者，如果满足以下标准，则可以提供最近获得的存档 FFPE 肿瘤组织块（不是来自原发性或转移性肿瘤切除或活检的切片）：

    • 活检或切除是在注册后 1 年内进行的，并且
    • 从获得组织并注册到当前研究之时起，患者未接受任何干预性全身抗癌治疗。 如果无法按照文件规定提供 FFPE 组织块，则可以接受 15 个未染色的载玻片（最少 10 个）
  • 来自初步诊断标本的存档 FFPE 肿瘤组织块的可用性（如果可用但未按上述提供）。 如果无法按照文件规定提供 FFPE 组织块，则可以接受 15 张未染色的载玻片（最少 10 张）
  • 在开始治疗前、治疗 2 个月后和治疗结束时，出于研究目的的额外肿瘤活检是可选的。
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。 可测量疾病的评估见第 11 节。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态≤2（Karnofsky ≥60%，见附录 A）。

• 正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白≥9g/dL（允许输血）
  • 总胆红素≤2 × 机构正常上限 (ULN)，但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者的血清胆红素应≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN，以下情况除外：已知肝转移的患者应具有 AST 和 ALT ≤ 5 × ULN
  • 根据 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率≥30 mL/min。 （附录 F）
  • 尿蛋白
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（宫内节育器或避孕屏障方法；禁欲）。 如果使用避孕套作为屏障方法，则应添加杀精剂作为双重屏障保护。 应在治疗开始后 7 天内获得阴性妊娠血清试验。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即停止治疗。 将收集有关胎儿结局和母乳喂养的数据，用于监管报告和药物安全性评估。 根据本方案接受治疗或登记的参与者还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 avelumab、axitinib 和 palbociclib 给药后 30 天采取充分的避孕措施。
• 吞咽口服药物的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 使用以下先前疗法进行治疗：

  • 晚期或转移性 RCC 的既往全身治疗。
  • 如果疾病进展或复发在最后一剂此类治疗后的 12 个月内发生，则先前对 RCC 进行过辅助或新辅助治疗。 如果自治疗完成后已过去 12 个月以上，则允许在辅助环境中使用免疫检查点抑制剂进行治疗。
  • 先前接受过任何免疫治疗剂（IL-2、IFN-∝、抗 PD(L)-1、抗 CTLA-4 或任何其他靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物）的治疗。
  • 在转移环境中使用阿昔替尼或其他靶向 VEGF 通路的疗法进行过先前治疗（允许辅助治疗。
  • 任何 CDK4/6 抑制剂的既往治疗。
• 患有未经治疗的脑转移瘤的参与者。 患有转移性 CNS 肿瘤的参与者可以参加该试验，前提是参与者距离治疗完成（包括 放射和/或手术），在进入研究时临床稳定，并且未接受皮质类固醇治疗> 10 mg /天泼尼松或等效物。 需要重复 MRI 或 CT 大脑以显示稳定性。
• 在开始研究药物前接受宽视野放疗 ≤ 4 周或有限视野放疗 ≤ 2 周或未从此类治疗的副作用中恢复至至少 1 级的参与者。
• 未经治疗的深静脉血栓形成或肺栓塞，或治疗开始后 2 周内发生深静脉血栓形成或肺栓塞事件。 患者应在 C1D1 之前接受至少 1 周的抗凝治疗。
• 过去 4 周内进行过大手术或治疗开始前 2 周内进行过大放疗。 允许对转移性病灶进行过姑息性放疗，前提是在患者随机分组前至少 48 小时完成放疗。
• 患者有严重和/或不受控制的先前存在的医疗状况，根据研究者的判断，将排除参与本研究（例如，间质性肺病 - 另见 3.2.22， 休息时严重呼吸困难或需要氧气治疗，严重肾功能损害[例如 估计肌酐清除率
• 与既往治疗相关的持续毒性 NCI CTCAE v5.0 等级 >1；但是，感觉神经病变≤2级是可以接受的。

• 随机分组前 7 天内正在或既往使用过免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）。
  • 生理剂量≤10 mg/天泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇。
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
• 已知对单克隆抗体（≤3级）的严重超敏反应或任何过敏反应史。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外（例如，灭活流感疫苗）。
• 注册后 4 周内出现≥3 级出血
• 患有活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉注射抗生素）、真菌感染或可检测到的病毒感染的患者。 已知病毒感染（如 HIV）的患者被排除在外，因为抗逆转录病毒药物与 palbociclib 和 axitinib 之间存在相互作用的可能性，以及骨髓抑制治疗可能增加危及生命的感染风险。 如果不知道患者感染了 HIV，则需要进行 HIV 检测。
• 仅当存在活动性感染证据（可检测到乙型肝炎表面抗原、可检测到丙型肝炎 RNA）时，才会排除已知感染乙型肝炎或丙型肝炎的患者。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 可能显着改变口服药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的参与者。 低分子量肝素和 Xa 因子抑制剂（例如 阿哌沙班、利伐沙班）是允许的。
• 治疗开始后 2 年内诊断出的其他恶性肿瘤，除非研究者认为转移或死亡的风险可忽略不计（包括但不限于宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌）乳腺癌、非肌肉浸润性尿路上皮癌或其他不被视为影响患者 5 年预期寿命的恶性肿瘤）。
• 有以下任何一种情况的个人病史：心血管病因的晕厥、病理原因的室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）、心脏骤停。
• 治疗开始前 6 个月内发生过任何重大心血管事件，包括但不限于：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血事件或纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭。
• NCI CTCAE ≥ 2 级的持续性心律失常或 QTc 间期延长至 >500 毫秒。
• 间质性肺病或其他限制性肺病的病史，以及研究者认为具有临床意义的症状性呼吸病史。 有胸部放射治疗史的个体将被排除在外。
• 吸烟史超过 30 包年的活跃或戒烟者（即，每天吸的香烟包数 x 患者吸烟的年数 > 30）。
• 已知对研究化合物或其赋形剂过敏的参与者。
• 目前正在使用或预期需要使用已知强 CYP3A4/5 抑制剂的药物或食物进行治疗，包括在治疗开始前 10 天内使用它们（例如 葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果[例如。 塞维利亚橙子、柚子]、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦奈法唑酮、洛匹那韦、醋竹桃霉素、米贝拉地尔和考尼伐坦）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。
• 当前使用或预期需要已知强 CYP3A4/5 诱导剂的药物，包括在治疗开始前 10 天内给药（例如 苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布汀、利福喷丁、氯维地平、圣约翰草）。
• 在治疗开始前 7 天内服用过草药的参与者。 草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。