Avelumab, Palbociclib og Axitinib i Advanced RCC (APART)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabelt fremskredent eller metastatisk nyrecellekarcinom med en klar cellekomponent. Patienter med sarcomatoid histologi accepteres.

  • En formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok fra en de novo tumorbiopsi opnået under screening vil være påkrævet (biopsieret tumorlæsion bør ikke være en RECIST-mållæsion). Alternativt kan en nyligt opnået arkiv-FFPE-tumorvævsblok (ikke skåret objektglas fra en primær eller metastatisk tumorresektion eller biopsi) leveres, hvis følgende kriterier er opfyldt:

    • Biopsien eller resektionen blev udført inden for 1 år efter registrering OG
    • Patienten har ikke modtaget nogen intervenerende systemisk anti-cancer behandling fra det tidspunkt, hvor vævet blev udtaget og registrering på det aktuelle studie. Hvis en FFPE-vævsblok ikke kan leveres i henhold til dokumenterede regler, vil 15 ufarvede objektglas (minimum 10) være acceptable
  • Tilgængelighed af en arkival FFPE-tumorvævsblok fra primær diagnoseprøve (hvis tilgængelig og ikke angivet som ovenfor). Hvis en FFPE-vævsblok ikke kan leveres i henhold til dokumenterede regler, vil 15 ufarvede objektglas (minimum 10) være acceptable
  • Yderligere tumorbiopsier til forskningsformål forud for påbegyndelse af behandling, efter 2 måneders behandling og ved afslutning af behandling er valgfri.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L
  • Blodplader ≥100×109/L
  • Hæmoglobin ≥9g/dL (transfusioner tilladt)
  • Total bilirubin ≤2 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse: patienter med kendt Gilberts sygdom bør have en serumbilirubin ≤ 3 x ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN med følgende undtagelse: patienter med kendte levermetastaser bør have ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN
  • Kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen. (BILAG F)
  • Urin protein
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (intrauterin anordning eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis kondomer anvendes som barrieremetode, bør der tilsættes et sæddræbende middel som dobbelt barrierebeskyttelse. En negativ graviditetsserumtest bør opnås inden for 7 dage efter behandlingsstart. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks afbryde behandlingen. Data om fosterudfald og amning skal indsamles til lovpligtig rapportering og lægemiddelsikkerhedsevaluering. Deltagere, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 30 dage efter afslutning af avelumab, axitinib og palbociclib-administration.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med følgende tidligere terapier:

  • Forudgående systemisk behandling for avanceret eller metastatisk RCC.
  • Forudgående adjuverende eller neoadjuverende behandling for RCC, hvis sygdomsprogression eller tilbagefald er forekommet inden for 12 måneder efter sidste dosis af en sådan behandling. Behandling med en immuncheckpoint-hæmmer i adjuverende indstilling er tilladt, forudsat at der er gået mere end 12 måneder siden afslutningen af ​​behandlingen.
  • Forudgående behandling med et hvilket som helst immunterapeutisk middel (IL-2, IFN-∝, anti-PD(L)-1, anti-CTLA-4 eller ethvert andet antistof eller lægemiddel målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways).
  • Tidligere behandling med axitinib eller andre terapier rettet mod VEGF-vejen i metastaserende omgivelser (adjuverende terapi er tilladt.
  • Forudgående behandling med en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer.
• Deltagere med ubehandlede hjernemetastaser. Deltagere med metastaserende CNS-tumorer kan deltage i dette forsøg, hvis deltageren er ≥ 4 uger fra terapiens afslutning (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og får ikke kortikosteroidbehandling >10 mg/dag prednison eller tilsvarende. En gentagen MR- eller CT-hjerne for at vise stabilitet er påkrævet.
• Deltagere, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi til mindst grad 1.
• Ubehandlet dyb venetrombose eller lungeemboli, eller tilfælde af dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 2 uger efter behandlingsstart. Patienten skal have antikoagulering i mindst 1 uge før C1D1.
• Større operation inden for de seneste 4 uger eller større strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart. Forudgående palliativ strålebehandling til metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 48 timer før patientrandomisering.
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, der efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom - se også 3.2.22, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling NCI CTCAE v5.0 Grad >1; sensorisk neuropati Grad ≤2 er dog acceptabel.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før randomisering, bortset fra følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion).
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. præmedicinering til CT-scanning).
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≤3) eller enhver historie med anafylaksi.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af immunstimulerende midler. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner).
• Grad≥3 blødning inden for 4 uger efter registrering
• Patient med aktiv systemisk bakteriel infektion (kræver IV-antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion. Patienter med kendt viral infektion (såsom HIV) er udelukket på grund af muligheden for interaktioner mellem antiretrovirale midler og palbociclib og axitinib, og potentialet for øget risiko for livstruende infektion med behandling, der er myelosuppressiv. Hvis patienter ikke vides at have HIV, er en HIV-test påkrævet.
• Patienter med kendt Hepatitis B- eller Hepatitis C-infektion udelukkes kun, hvis der er tegn på aktiv infektion (påviselig Hepatitis B-overfladeantigen, påviselig Hepatitis C-RNA).
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​orale lægemidler signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Deltagere, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant. Terapeutisk brug af lavmolekylær heparin og faktor Xa-hæmmere (f. apixaban, rivaroxaban) er tilladt.
• Anden malignitet diagnosticeret inden for 2 års behandling starter, medmindre der ifølge investigator er ubetydelig risiko for metastaser eller død (inkluderet, men ikke begrænset til carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ af bryst, ikke-muskelinvasivt urotelialt karcinom eller anden malignitet, der ikke anses for at påvirke patienters 5-årige levetid).
• Har en personlig historie med nogen af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering), pludseligt hjertestop.
• Har haft nogen større kardiovaskulær hændelse inden for 6 måneder før behandlingsstart, herunder men ikke begrænset til: myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk hændelse eller New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.
• Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥2 eller forlængelse af QTc-intervallet til >500 msek.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller anden restriktiv lungesygdom, samt anamnese med symptomatisk respiratorisk tilstand, der anses for klinisk signifikant af investigator. Personer med tidligere strålebehandling af thorax vil blive udelukket.
• Aktive eller tidligere rygere med en historie med cigaretrygning i mere end 30 pakker (dvs. antal pakker cigaretter røget pr. dag x # år, patienten har røget > 30).
• Deltagere med en kendt overfølsomhed over for undersøgelsesforbindelserne eller over for dets hjælpestoffer.
• Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage før behandlingsstart (f. grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla appelsiner, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, trobeleanaptomycin). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration inden for 10 dage før behandlingsstart (f. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon).
• Deltagere, der har taget naturlægemidler inden for 7 dage før behandlingsstart. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Hunner, der er gravide eller ammende.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.