중증 A형 혈우병 치료를 위한 조혈모세포이식 유전자 치료
2024년 7월 11일 업데이트: Christian Medical College, Vellore, India
자가조혈모세포에서 높은 발현인자 VIII 이식유전자를 이용한 A형 혈우병 유전자 치료
인자 VIII(FVIII)는 혈액 응고에 참여하는 큰 혈장 당단백질입니다. F8 유전자 내의 돌연변이로 인한 순환 FVIII 활성의 손실은 X-연관 열성 출혈 장애 A형 혈우병을 초래합니다. 임상 양상은 환자의 잔류 혈장 FVIII 활성 수준과 상관관계가 있는 경증에서 중증 출혈 표현형까지 다양합니다.
최신 기술의 치료는 FVIII 단백질의 빈번한 주입을 수반합니다. 그러나 A형 혈우병 치료에는 몇 가지 제한 사항이 남아 있습니다. 1) FVIII 대체 제품에 대한 접근(현재 세계 인구의 <30%가 적절하게 치료를 받고 있으며 인도에서는 접근이 매우 제한됨), 2) 치료 프로토콜 준수에 대한 높은 부담 특히 어린이의 경우 3) FVIII 대체 제품의 비용, 4) FVIII 활성을 차단하고 치료 효능을 제한하는 체액성 항-FVIII 면역 반응의 발달 및 5) 부적절하게 치료할 때 불구가 되는 근골격계 질환으로 인한 이환율. 몇 가지 새로운 지혈제가 개발되고 있지만 1990년대의 재조합 응고 인자 농축액(CFC)과 마찬가지로 인도에서 수년 동안 사용할 수 없을 것 같습니다. 현재 혈우병 A의 유일한 치료법은 동소 간 이식입니다.
연구 개요
상세 설명
적격 피험자는 (분화 클러스터) CD34+ 조혈 줄기 세포 수집을 받게 됩니다.
이들 세포는 (분화 클러스터) CD68-ET3 렌티바이러스 벡터로 생체 외에서 형질도입될 것이며, 이어서 컨디셔닝 요법에 따라 형질도입된 세포가 환자에게 주입될 것입니다.
연구 치료 완료 후 환자는 최대 15년 동안 주기적으로 추적 관찰됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
6
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Tamil Nadu
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Vellore, Tamil Nadu, 인도, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)에서 승인한 프로토콜에 대해 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
- 18세 이상 45세 미만의 남성 피험자.
- 중증 혈우병 A 진단(<1 IU/dl factor VIII 활성).
- 인자 VIII 치료에 대한 100회 이상의 노출에 대한 기록된 이력.
- 이전 3년 동안 매년 평균 3회 이상 치료가 필요한 출혈, 예방 조치를 시작하기 전 3년 동안 매년 최소 3회 출혈, 또는 신체 또는 방사선 검사에서 관절 손상(무릎, 팔꿈치 또는 발목)의 증거가 생각됨 혈우병과 관련이 있습니다.
- 수행 상태(Karnofsky 점수)가 70 이상입니다.
- 프로토콜의 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있습니다.
제외 기준:
- 지난 5년 이내에 자발 중추 신경계 출혈의 병력.
- 다음과 같은 치료 결과를 방해할 수 있는 심각한 장기 기능 장애: -
- 심장: 심각한 심장 기능 장애(휴식 좌심실 박출률 < 50%)의 증거가 없어야 하며 심비대가 없어야 합니다. 조절되지 않는 고혈압이 있어서는 안됩니다.
- 신장: 사구체 여과율(GFR) < 60 ml/min/1.73m2 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산됩니다.
- 간: 혈청 빌리루빈 > 1.5 mg/dl 및 Aspartate Amino Transferase (AST) / Alanine Amino Transferase (ALT) > 정상 상한의 3X로 정의되는 간 기능 장애의 증거가 없어야 합니다.
- 혈액학: 절대 호중구 수(ANC) < 1000/mm3 및 혈소판 수 < 150,000/μL.
- 일산화탄소(DLCO)에 대한 수정된 폐의 확산 용량이 50% 미만으로 예상되는 폐 기능
- FVIII 억제제(>0.6 Bethesda Units/ml)의 이력(이전 5년 동안 최소 2회 측정 포함) 또는 임의의 단일 역가 >5 Bethesda Units(BU)/ml.
- 이전 줄기 세포 이식.
- HIV 양성.
- B형 간염 활동성 감염 또는 만성 보균자의 증거
- 만성 C형 간염 감염의 증거. 만성 감염의 부재는 최소 6개월 간격으로 최소 2개의 음성 바이러스 부하로 문서화됩니다.
- 혈우병 A 이외의 출혈성 질환의 진단
- 지혈에 영향을 미칠 수 있는 약물(예: 아스피린 및 비시클로옥시게나제(COX-2) 선택적 비스테로이드성 항염증제).
- 암 또는 가족 암 증후군의 병력
- 자가 줄기 세포 이식을 안전하게 받을 수 있는 피험자의 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 주 조사관의 의견에 따른 모든 상태.
- 시험 프로토콜에 따라 임상 시험을 완료하는 피험자의 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 주 조사관의 의견에 있는 모든 이유.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 자가 조혈모세포이식 CD68-ET3-LV 유전자 치료
중증 혈우병 A(FVIII <1%) 환자를 위한 자가 유전자 변형 말초혈액 줄기세포 이식.
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자동 CD34+PBSC는 컨디셔닝 요법에 따라 IV 주입에 의해 투여되는 새로운 응고 인자 VIII 이식유전자를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 후 12주 동안 심각한 부작용(SAE)을 경험한 연구 참여자 수.
기간: 12주 치료 후 SAE를 경험한 환자의 비율
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신체 검사, 활력 징후, 임상 실험실 및 FVIII 억제제 수준(Bethesda 분석)에 의해 평가됨.
중대한 부작용(SAE)은 다음 결과 중 하나를 초래하는 AE입니다: 사망; 생명을 위협하는 사건; 필요하거나 장기간의 입원 환자 입원; 지속적이거나 상당한 장애/무능력; 선천적 기형.
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12주 치료 후 SAE를 경험한 환자의 비율
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NCI CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 의해 평가된 CD68-ET3-LV CD34+ 투여 후 심각한 부작용의 심각도.
기간: 치료 후 12주까지 SAE의 중증도 평가
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중대한 이상반응 중증도 평가
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치료 후 12주까지 SAE의 중증도 평가
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CD68-ET3-LV CD34+ 투여 후 심각한 부작용의 기간.
기간: 치료 12주 후 SAE 기간 평가
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SAE의 중지 및 종료 날짜로 평가됨
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치료 12주 후 SAE 기간 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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절대호중구수(ANC) 회복까지의 시간.
기간: 최대 5년까지 ANC 측정
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부술판/항흉선세포 글로불린 컨디셔닝 및 자가 CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포(HSPC) 주입 후 ANC 회복까지의 시간(첫날 호중구 수는 연속 3일 동안 >0.5 x 109/L(>500/µL)임) CD68-ET3-LV로 변환.
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최대 5년까지 ANC 측정
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혈소판 회복 시간
기간: 5년까지 혈소판 회복 측정
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CD68-ET3-LV로 형질도입된 자가 CD34+ 세포 주입 후 혈소판 회복까지의 시간(이전 7일 동안 혈소판 수혈 없이 연속 3일 동안 혈소판 수가 > 50,000/µL임).
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5년까지 혈소판 회복 측정
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항인간 인자 VIII 억제제 역가
기간: 5년까지 FVIII 억제제 역가 측정
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Bethesda 분석을 통해 평가됨
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5년까지 FVIII 억제제 역가 측정
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FVIII-결핍 혈장에 주입된 ET3i를 통합한 수정된 Bethesda 분석으로 측정한 ET3에 대한 면역 반응
기간: 최대 5년 동안 ET3에 대한 면역 반응 측정
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ET3에 대한 면역 반응
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최대 5년 동안 ET3에 대한 면역 반응 측정
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실시간 PCR(Polymerase Chain Reaction)에 의해 결정된 순환 유전자 변형 세포의 벡터 복제 수
기간: 5년까지 PCR로 Vector copy 수 측정
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실시간 PCR을 통해 결정된 벡터 복제 수
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5년까지 PCR로 Vector copy 수 측정
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혈장 FVIII 활성 수준의 측정을 통해 CD68ET3-LV로 형질도입된 CD34+ 세포를 사용한 자가 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 FVIII 활성을 평가합니다.
기간: 최대 5년까지 FVIII 활동(분석) 측정
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FVIII 활동 평가
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최대 5년까지 FVIII 활동(분석) 측정
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CD68ET3-LV 형질도입된 CD34+ 세포를 이용한 자가 조혈 모세포 이식이 출혈 빈도 및 농축 응고 인자(CFC) 사용으로 측정된 출혈 표현형에 미치는 영향을 평가합니다.
기간: 5년까지 출혈 빈도 및 CFC 사용량 측정
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CD68ET3-LV 형질도입 CD34+ 세포를 사용한 자가 조혈모세포이식의 영향 평가
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5년까지 출혈 빈도 및 CFC 사용량 측정
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FVIII 활성 수준과 CD68ET3-LV 변형 세포의 생착 사이의 관계를 평가하기 위함.
기간: 5년까지의 FVIII 활성과 생착 사이의 관계 평가
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% 수준의 FVIII 활성과 입방 밀리리터(cumm) 단위로 측정된 ANC의 생착 사이의 상관관계를 평가합니다. Cumm당 혈소판 값
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5년까지의 FVIII 활성과 생착 사이의 관계 평가
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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연간 출혈률(ABR)은 출혈 에피소드 수 및 유전자 치료 전과 비교하여 평가되었습니다.
기간: 최대 15년 동안의 장기 추적을 통한 연간 출혈률(ABR) 평가
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CD68-ET3-LV CD34+를 사용한 자가 조혈 모세포 이식이 연간 출혈률에 미치는 영향을 평가합니다.
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최대 15년 동안의 장기 추적을 통한 연간 출혈률(ABR) 평가
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2022년 4월 1일
기본 완료 (실제)
2024년 6월 28일
연구 완료 (실제)
2024년 6월 28일
연구 등록 날짜
최초 제출
2022년 2월 16일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2022년 3월 3일
처음 게시됨 (실제)
2022년 3월 4일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2024년 7월 12일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2024년 7월 11일
마지막으로 확인됨
2024년 7월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .