Terapia genowa transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu ciężkiej hemofilii A
11 lipca 2024 zaktualizowane przez: Christian Medical College, Vellore, India
Terapia genowa hemofilii A z transgenem czynnika VIII o wysokiej ekspresji w autologicznych hematopoetycznych komórkach macierzystych
Czynnik VIII (FVIII) jest dużą glikoproteiną osocza, która bierze udział w krzepnięciu krwi. Utrata krążącej aktywności FVIII spowodowana mutacjami w obrębie genu F8 prowadzi do sprzężonej z chromosomem X, recesywnej skazy krwotocznej, hemofilii A. Obraz kliniczny obejmuje fenotyp krwawienia od łagodnego do ciężkiego, który koreluje z resztkowym poziomem aktywności FVIII w osoczu pacjenta.
Obecny stan techniki leczenia obejmuje częste wlewy białka FVIII. Jednak w leczeniu hemofilii A pozostaje kilka ograniczeń, którymi są 1) dostęp do produktów zastępujących FVIII (obecnie <30% światowej populacji jest leczonych odpowiednio, dostęp jest bardzo ograniczony w Indiach), 2) duże obciążenie związane z przestrzeganiem protokołów leczenia szczególnie u dzieci 3) koszt produktów zastępujących FVIII, 4) rozwój humoralnej odpowiedzi immunologicznej anty-FVIII, która blokuje aktywność FVIII i ogranicza skuteczność leczenia oraz 5) zachorowalność z powodu wyniszczającej choroby układu mięśniowo-szkieletowego w przypadku nieodpowiedniego leczenia. Opracowywanych jest kilka nowszych środków hemostatycznych, ale podobnie jak koncentrat rekombinowanego czynnika krzepnięcia (CFC) z lat 90., prawdopodobnie nie będą one również udostępniane w Indiach przez wiele lat. Obecnie jedynym lekarstwem na hemofilię typu A jest ortotopowy przeszczep wątroby.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Warunki
Szczegółowy opis
Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani (Cluster of Differentiation) pobraniu hematopoetycznych komórek macierzystych CD34+.
Komórki te będą transdukowane ex vivo wektorem lentiwirusowym CD68-ET3 (Cluster of Differentiation), a następnie, zgodnie ze schematem kondycjonowania, transdukowane komórki będą podawane pacjentom w infuzji.
Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są poddawani okresowej obserwacji przez okres do 15 lat.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
6
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Tamil Nadu
-
Vellore, Tamil Nadu, Indie, 632517
- Christian Medical College Vellore Ranipet Campus
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 45 lat (Dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Zdolny do wyrażenia świadomej zgody na protokół zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną.
- Mężczyźni w wieku ≥18 lat i <45 lat.
- Rozpoznanie ciężkiej hemofilii A (<1 IU/dl aktywność czynnika VIII).
- Udokumentowana historia ponad 100 ekspozycji na leczenie czynnikiem VIII.
- Średnio co najmniej 3 krwawienia wymagające leczenia rocznie w ciągu ostatnich 3 lat, co najmniej 3 krwawienia rocznie w ciągu 3 lat poprzedzających rozpoczęcie profilaktyki lub objawy uszkodzenia stawów (kolana, łokcia lub kostki) w badaniu przedmiotowym lub radiograficznym mieć związek z hemofilią.
- Stan sprawności (skala Karnofsky'ego) co najmniej 70.
- Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
Kryteria wyłączenia:
- Wywiad samoistnych krwawień do ośrodkowego układu nerwowego w ciągu ostatnich 5 lat.
- Znacząca dysfunkcja narządu, która może wpływać na wynik terapii, taka jak:
- Serce: Nie powinno być dowodów na istotną dysfunkcję serca (spoczynkowa frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%) ani kardiomegalię. Nie powinno być niekontrolowanego nadciśnienia.
- Nerki: Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 jak obliczono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
- Wątroba: Nie powinno być objawów dysfunkcji wątroby, którą definiuje się jako stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 mg/dl i aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3 razy powyżej górnej granicy normy,
- Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1000/mm3 i liczba płytek krwi < 150 000/μl.
- Czynność płuc ze skorygowaną pojemnością dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) < 50% wartości należnej
- Historia inhibitora FVIII (>0,6 jednostek Bethesda/ml), w tym co najmniej 2 pomiary w ciągu ostatnich 5 lat lub jakiekolwiek pojedyncze miano >5 jednostek Bethesda (BU)/ml.
- Poprzedni przeszczep komórek macierzystych.
- HIV pozytywny.
- Dowody aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub przewlekłego nosiciela
- Dowody przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Brak przewlekłej infekcji zostanie udokumentowany co najmniej 2 ujemnymi mianami wirusa w odstępie co najmniej 6 miesięcy.
- Rozpoznanie skazy krwotocznej innej niż hemofilia A
- Stosowanie leków, które mogą wpływać na hemostazę (np. aspiryna i niecyklooksygenazy (COX-2) selektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne).
- Historia raka lub rodzinnych zespołów nowotworowych
- Każdy stan w opinii głównego badacza, który negatywnie wpłynie na zdolność pacjenta do bezpiecznego poddania się autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych.
- Jakikolwiek powód w opinii głównego badacza, który będzie miał negatywny wpływ na zdolność uczestnika do ukończenia badania klinicznego zgodnie z protokołem badania.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Autologiczna terapia genowa HSCT CD68-ET3-LV
Autologiczny przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej zmodyfikowany genetycznie u pacjentów z ciężką hemofilią A (FVIII <1%).
|
Auto CD34+PBSC transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym nowy transgen czynnika krzepnięcia VIII, podawany we wlewie IV po schemacie kondycjonowania.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników badania, u których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane (SAE) po leczeniu w ciągu 12 tygodni.
Ramy czasowe: Odsetek pacjentów, u których wystąpiły SAE po 12 tygodniach leczenia
|
Jak oceniono na podstawie badania fizykalnego, parametrów życiowych, badań laboratoryjnych i poziomu inhibitora FVIII (test Bethesda).
Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to zdarzenie niepożądane skutkujące dowolnym z następujących skutków: śmierć; Zdarzenie zagrażające życiu; Wymagana lub przedłużająca się hospitalizacja pacjenta; trwała lub znacząca niepełnosprawność/niesprawność; wrodzona anomalia.
|
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły SAE po 12 tygodniach leczenia
|
|
Nasilenie poważnych zdarzeń niepożądanych po podaniu CD68-ET3-LV CD34+ zgodnie z oceną NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0.
Ramy czasowe: Ocena nasilenia SAE przez 12 tygodni po leczeniu
|
Ocena ciężkości poważnych zdarzeń niepożądanych
|
Ocena nasilenia SAE przez 12 tygodni po leczeniu
|
|
Czas trwania poważnych zdarzeń niepożądanych po podaniu CD68-ET3-LV CD34+.
Ramy czasowe: Ocena czasu trwania SAE po 12 tygodniach leczenia
|
Według oceny na podstawie dat zakończenia i zatrzymania SAE
|
Ocena czasu trwania SAE po 12 tygodniach leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Czas do odzyskania bezwzględnej liczby neutrofili (ANC).
Ramy czasowe: Pomiar ANC do 5 lat
|
Czas do powrotu ANC (pierwszego dnia liczba neutrofili wynosi >0,5 x 109/l (>500/µl) przez trzy kolejne dni) po kondycjonowaniu busulfanem/globuliną antytymocytarną i infuzji autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych CD34+ (HSPC) transdukowane CD68-ET3-LV.
|
Pomiar ANC do 5 lat
|
|
Czas na regenerację płytek krwi
Ramy czasowe: Mierzone odzyskiwanie płytek krwi do 5 lat
|
Czas do regeneracji płytek krwi (pierwszego dnia liczba płytek wynosi > 50 000/µl przez trzy kolejne dni bez transfuzji płytek krwi w ciągu poprzednich 7 dni) po infuzji autologicznych komórek CD34+ stransdukowanych CD68-ET3-LV.
|
Mierzone odzyskiwanie płytek krwi do 5 lat
|
|
Miano inhibitora ludzkiego czynnika VIII
Ramy czasowe: Mierzone miano inhibitora FVIII do 5 lat
|
Ocenione za pomocą testu Bethesda
|
Mierzone miano inhibitora FVIII do 5 lat
|
|
Odpowiedź immunologiczna na ET3 mierzona za pomocą zmodyfikowanego testu Bethesda z włączeniem ET3i dodanego do osocza z niedoborem FVIII
Ramy czasowe: Mierzona odpowiedź immunologiczna na ET3 przez okres do 5 lat
|
Odpowiedź immunologiczna na ET3
|
Mierzona odpowiedź immunologiczna na ET3 przez okres do 5 lat
|
|
Liczba kopii wektorowych krążących genetycznie zmodyfikowanych komórek określona metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym
Ramy czasowe: Liczba kopii wektora mierzona metodą PCR do 5 lat
|
Liczba kopii wektora określona metodą PCR w czasie rzeczywistym
|
Liczba kopii wektora mierzona metodą PCR do 5 lat
|
|
Ocena aktywności FVIII po autologicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) komórkami CD34+ transdukowanymi CD68ET3-LV poprzez pomiar poziomów aktywności FVIII w osoczu.
Ramy czasowe: Pomiar aktywności FVIII (test) do 5 lat
|
Ocenić aktywność czynnika VIII
|
Pomiar aktywności FVIII (test) do 5 lat
|
|
Ocena wpływu autologicznego HSCT z transdukowanymi komórkami CD34+ CD68ET3-LV na fenotyp krwawienia mierzony na podstawie częstości epizodów krwawienia i użycia koncentratu czynnika krzepnięcia (CFC).
Ramy czasowe: Mierzona częstość epizodów krwawień i zużycie CFC do 5 lat
|
Ocena wpływu autologicznego HSCT z transdukowanymi komórkami CD34+ CD68ET3-LV
|
Mierzona częstość epizodów krwawień i zużycie CFC do 5 lat
|
|
Ocena związku między poziomem aktywności FVIII a wszczepieniem zmodyfikowanych komórek CD68ET3-LV.
Ramy czasowe: Ocena związku między aktywnością czynnika VIII a wszczepieniem do 5 lat
|
Ocenić korelację między aktywnością czynnika VIII w poziomie % a wszczepieniem ANC mierzonym w mililitrze sześciennym (cm3) Wartości płytek krwi w na cm3
|
Ocena związku między aktywnością czynnika VIII a wszczepieniem do 5 lat
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Roczna częstość krwawień (ABR) oceniana na podstawie liczby epizodów krwawienia oraz w porównaniu z okresem przed terapią genową.
Ramy czasowe: Ocena rocznej częstości krwawień (ABR) poprzez długoterminową obserwację do 15 lat
|
Ocena wpływu autologicznego HSCT z CD68-ET3-LV CD34+ na roczny wskaźnik krwawień.
|
Ocena rocznej częstości krwawień (ABR) poprzez długoterminową obserwację do 15 lat
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Śledczy
- Główny śledczy: Alok Srivastava, MD, Christian Medical College, Vellore, India
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
1 kwietnia 2022
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
28 czerwca 2024
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
28 czerwca 2024
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
16 lutego 2022
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
3 marca 2022
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
4 marca 2022
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
12 lipca 2024
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
11 lipca 2024
Ostatnia weryfikacja
1 lipca 2024
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- CSCR-CMC/FVIII LVGT/2018
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Tak
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .